Дазатиниб и циклоспорин в лечении пациентов с хроническим миелогенным лейкозом, рефрактерным или непереносимым к иматинибу мезилату

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), положительную филадельфийскую хромосому (Ph+)

• Пациенты должны иметь диагноз:

  • Хроническая фаза de novo Ph+ CML и не получавшие терапию ингибитором тирозинкиназы (TKI) в течение более 2 недель до включения в исследование
  • ИЛИ хроническая фаза Ph+ CML, рефрактерная или с непереносимостью терапии иматинибом или нилотинибом; пациенты, получающие дазатиниб, с рефрактерным заболеванием, могут рассматриваться для включения по усмотрению ИП, если другие терапевтические варианты не считаются эффективными (например, предшествующая непереносимость или рефрактерность к нилотинибу); оценка и рассмотрение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с состоянием пациента основным лечащим гематологом / онкологом пациента должны быть проведены до включения в это исследование.
  • ИЛИ хроническая фаза Ph+ ХМЛ без полной молекулярной ремиссии после 3 месяцев лечения иматинибом, нилотинибом или дазатинибом
  • ИЛИ ускоренная фаза Ph+ CML, для которой планируется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и для которой не планируется цитотоксическая химиотерапия перед кондиционированием, и можно разумно ожидать участия в течение как минимум одного месяца до трансплантации
  • ИЛИ ускоренная фаза Ph+ CML, для которой аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не является терапевтическим вариантом (например, из-за возраста или отсутствия приемлемого донора), и можно разумно ожидать участие в течение как минимум одного месяца
• Хроническая фаза ХМЛ определяется наличием менее 15 % бластов, менее 20 % базофилов и менее 30 % бластов плюс промиелоциты в периферической крови и костном мозге, отсутствием экстрамедуллярного поражения, кроме печени и селезенки, и отсутствием признаков клональная эволюция (O'Brien et al., 2003)
• Неэффективность лечения/рефрактерное заболевание определяется как менее чем полный гематологический ответ через 3 месяца, отсутствие цитогенетического ответа через 6 месяцев, менее чем частичный цитогенетический ответ через 12 месяцев, менее чем полный цитогенетический ответ через 18 месяцев, ИЛИ потеря CHR, потеря CCyR, клональные хромосомные аномалии, обнаружение мутаций, нечувствительных к иматинибу, или увеличение уровня транскрипта BCR-ABL на 1 log по сравнению с наилучшим молекулярным ответом, зарегистрированным в 2 образцах с интервалом не менее одного месяца (Baccarani et al., 2009)
• Непереносимость терапии ИТК должна определяться негематологическими токсическими эффектами любой степени, приводящими к прерывистому или хроническому несоблюдению режима лечения, повторному снижению дозы или отсрочке непрерывного дозирования или прекращению приема иматиниба.
• Ускоренная фаза ХМЛ определяется как наличие >= 15-29% бластов, >= 20% базофилов или >= 30% бластов плюс промиелоциты в периферической крови или костном мозге, тромбоцитопения, не связанная с терапией, или признаки цитогенетического клонального эволюция (Кантарджян и др., 1993)

• Предшествующая терапия

  • Пациенты должны прекратить прием иматиниба, нилотиниба или дазатиниба как минимум за 7 дней до начала исследуемой терапии; этот период вымывания может быть опущен по усмотрению ИП, если будет установлено, что вымывание может неблагоприятно повлиять на уход за пациентом.
  • Пациенты должны прекратить прием гидроксимочевины или интерферона как минимум за 7 дней до начала исследуемой терапии.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 1 месяца
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Абсолютное количество CD4+ >= 350/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Воздействие дазатиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы PTK обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после включения в исследование; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 30 дней после прекращения исследуемой терапии; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; кормящие женщины должны согласиться не кормить ребенка грудью во время этого исследования или в течение 30 дней после прекращения исследуемой терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Химиотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или отсутствие выздоровления от нежелательных явлений (за исключением алопеции) до степени = < 1 или до исходного уровня (при персистирующей, хронической, стабильной степени 2). ), из-за препаратов, введенных более 4 недель назад
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Известные метастазы в головной мозг исключают пациентов из этого клинического исследования, поскольку такие пациенты имеют неблагоприятный прогноз и поскольку у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; кроме того, пациенты с активными метастазами в головной мозг могут получить пользу от другой сопутствующей терапии, такой как облучение или радиохирургия, и их следует рассматривать для выбора наиболее подходящей клинической терапии, которая может обеспечить облегчение симптомов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к дазатинибу или циклоспорину.
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение какими-либо лекарствами или веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят; следует приложить усилия для перевода пациентов с судорожным расстройством, которые принимают противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, на другие препараты.
• Пациенты, которым требуется одновременное лечение с проаритмическим потенциалом
• Удлинение QTc (определяемое как интервал QTc >= 480 мс) или другие значительные отклонения на ЭКГ
• Использование антитромботических и/или антитромбоцитарных средств (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, аспирин и/или ибупрофен); исключение: пациенты с ХМЛ, у которых значительно повышено количество тромбоцитов, принимающие анагрелид, подходят; пациенты, которым требуется < 2 мг варфарина в день для профилактики центрального венозного катетера, допускаются к участию в этом исследовании.
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки дазатиниба, исключаются; Таблетки нельзя измельчать перед приемом.

• Пациенты могут не иметь каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, определяемых классом III по NYHA или выше, а именно:

  • Инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев
  • Удлиненный QTc >= 480 мс (коррекция Фридериции)
  • Фракция выброса ниже институциональной нормы
  • Серьезная аномалия проводимости (если нет кардиостимулятора)
• Пациенты с любыми сердечно-легочными симптомами неизвестной причины (например, одышка, боль в груди и т. д.) следует оценивать с помощью исходной эхокардиограммы с нагрузочным тестом или без него, в дополнение к электрокардиограмме (ЭКГ), чтобы исключить удлинение интервала QTc; пациент может быть направлен к кардиологу по усмотрению главного исследователя; пациенты с сопутствующей сердечно-легочной дисфункцией должны быть исключены из исследования
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим: текущая или активная инфекция; наличие в анамнезе значительных нарушений свертываемости крови, включая врожденные (болезнь фон Виллебранда) или приобретенные (антитела к фактору VIII) нарушения; большие плевральные выпоты; или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследования дазатиниба на животных показали эмбриолетальность и изменения скелета плода при нетоксичных дозах для матери; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дазатинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится дазатинибом.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дазатинибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Известный врожденный или приобретенный иммунодефицит
• Количество CD4+ менее 350/мкл
• Известно, что мутация в Bcr-Abl придает устойчивость к дазатинибу; (Примечание: пациенты, у которых мутации Bcr-Abl не оценивались, будут проходить эту оценку при скрининге; им будет разрешено зарегистрироваться и начать терапию; отстранен от участия в исследовании)
• Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток