Dasatinib e ciclosporina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica refrattaria o intollerante a imatinib mesilato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere leucemia mieloide cronica (LMC) confermata istologicamente o citologicamente, cromosoma Philadelphia positivo (Ph+)

• I pazienti devono avere una diagnosi di:

  • LMC Ph+ in fase cronica de novo e non aver ricevuto una terapia con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) per più di 2 settimane prima dell'arruolamento
  • OPPURE LMC Ph+ in fase cronica refrattaria o con intolleranza al trattamento con terapia con imatinib o nilotinib; i pazienti in trattamento con dasatinib che hanno una malattia refrattaria possono essere presi in considerazione per l'inclusione, a discrezione degli IP, se non si ritiene che altre opzioni terapeutiche possano essere efficaci (ad es. precedente intolleranza o refrattarietà a nilotinib); la valutazione e la considerazione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, come appropriato per le condizioni del paziente, da parte dell'ematologo/oncologo curante primario del paziente dovrebbe avvenire prima dell'arruolamento in questo studio
  • O LMC Ph+ in fase cronica, senza remissione molecolare completa dopo 3 mesi di trattamento con imatinib, nilotinib o dasatinib
  • O LMC Ph+ in fase accelerata, per il quale è in programma il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e per il quale non è pianificata alcuna chemioterapia citotossica prima del condizionamento e si può ragionevolmente prevedere che partecipi per almeno un mese prima del trapianto
  • O LMC Ph+ in fase accelerata, per il quale il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche non è un'opzione terapeutica (a causa dell'età o della mancanza di un donatore accettabile, ad esempio) e si può ragionevolmente prevedere che partecipi per un minimo di un mese
• La LMC in fase cronica deve essere definita dalla presenza di meno del 15% di blasti, meno del 20% di basofili e meno del 30% di blasti più promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo, nessun coinvolgimento extramidollare ad eccezione di fegato e milza e nessuna evidenza di evoluzione clonale (O'Brien et al., 2003)
• Fallimento del trattamento/malattia refrattaria deve essere definita come risposta ematologica inferiore a completa a 3 mesi, nessuna risposta citogenetica a 6 mesi, risposta citogenetica inferiore a parziale a 12 mesi, risposta citogenetica inferiore a completa a 18 mesi, o perdita di CHR, perdita di CCyR, anomalie cromosomiche clonali, rilevamento di mutazioni insensibili a imatinib o aumento di 1 log nel livello del trascritto BCR-ABL dalla migliore risposta molecolare documentata su 2 campioni a distanza di almeno un mese (Baccarani et al., 2009)
• L'intolleranza alla terapia con TKI deve essere definita da effetti tossici non ematologici di qualsiasi grado che portano a non conformità intermittente o cronica, riduzione ripetuta della dose o ritardi nella somministrazione continua o interruzione di Imatinib
• La LMC in fase accelerata deve essere definita come la presenza di >= 15-29% di blasti, >= 20% di basofili o >= 30% di blasti più promielociti nel sangue periferico o nel midollo osseo, trombocitopenia non correlata alla terapia o evidenza di clonazione citogenetica evoluzione (Kantarjian et al., 1993)

• Terapia precedente

  • - I pazienti devono aver interrotto imatinib, nilotinib o dasatinib almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio; questo periodo di washout può essere omesso a discrezione dei PI, se si determina che il washout può influire negativamente sulla cura del paziente
  • I pazienti devono interrompere l'idrossiurea o l'interferone almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• Aspettativa di vita superiore a 1 mese
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Conta assoluta di CD4+ >= 350/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Gli effetti di dasatinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori PTK sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per un minimo di 30 giorni dopo l'interruzione della terapia in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le donne che allattano devono accettare di non allattare un bambino durante questo studio o entro 30 giorni dall'interruzione della terapia in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'ingresso nello studio o mancato recupero da eventi avversi (tranne l'alopecia) al Grado =<1 o al basale (se è presente un Grado 2 persistente, cronico, stabile) ), a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Le metastasi cerebrali note escludono i pazienti da questo studio clinico perché tali pazienti hanno una prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; inoltre, i pazienti con metastasi cerebrali attive possono trarre beneficio da altre terapie concomitanti come radiazioni o radiochirurgia e dovrebbero essere presi in considerazione per la terapia clinica più appropriata che possa fornire sollievo dai sintomi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dasatinib o ciclosporina
• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei; dovrebbero essere compiuti sforzi per passare i pazienti con un disturbo convulsivo che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici ad altri farmaci
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con potenziale proaritmico
• Prolungamento dell'intervallo QTc (definito come intervallo QTc >= 480 msec) o altre anomalie ECG significative
• Uso di agenti antitrombotici e/o antipiastrinici (ad es. warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare, aspirina e/o ibuprofene); eccezione: i pazienti con LMC che hanno una conta piastrinica significativamente elevata che assumono anagrelide sono ammissibili; i pazienti che richiedono <2 mg di warfarin al giorno per la profilassi del catetere venoso centrale sono ammessi in questo studio
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di dasatinib; le compresse non possono essere frantumate prima della somministrazione

• I pazienti possono non avere alcuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, definita come classe NYHA III o superiore e come segue:

  • Infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • QTc prolungato >= 480 msec (correzione Fridericia)
  • Frazione di eiezione inferiore al normale istituzionale
  • Anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
• Pazienti con qualsiasi sintomo cardiopolmonare di causa sconosciuta (ad es. mancanza di respiro, dolore toracico, ecc.) devono essere valutati mediante un ecocardiogramma basale con o senza test da sforzo, se necessario, oltre all'elettrocardiogramma (ECG) per escludere il prolungamento dell'intervallo QTc; il paziente può essere indirizzato a un cardiologo a discrezione del ricercatore principale; i pazienti con disfunzione cardiopolmonare sottostante devono essere esclusi dallo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti: infezione in corso o attiva; storia di disturbi emorragici significativi, inclusi disturbi congeniti (malattia di von Willebrand) o acquisiti (anticorpi anti-fattore VIII); grandi versamenti pleurici; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli studi sugli animali con dasatinib hanno mostrato embrioletalità e alterazioni scheletriche fetali a dosi materne non tossiche; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dasatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dasatinib
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dasatinib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Immunodeficienza congenita o acquisita nota
• Conta CD4+ inferiore a 350/µl
• Mutazione in Bcr-Abl nota per conferire resistenza a dasatinib; (N.B. i pazienti per i quali le mutazioni Bcr-Abl non sono state valutate, avranno questa valutazione nello screening; potranno arruolarsi e iniziare la terapia; se l'analisi di screening rivela mutazioni Bcr-Abl note per conferire resistenza a dasatinib, il paziente sarà interrotto dalla partecipazione allo studio)
• Pregresso trapianto di cellule staminali emopoietiche