Dasatinib y ciclosporina en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica refractarios o intolerantes al mesilato de imatinib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mielógena crónica (LMC) confirmada histológica o citológicamente, cromosoma Filadelfia positivo (Ph+)

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de:

  • LMC Ph+ en fase crónica de novo y no haber recibido tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) durante más de 2 semanas antes de la inscripción
  • O LMC Ph+ en fase crónica refractaria o con intolerancia al tratamiento con imatinib o nilotinib; Se puede considerar la inclusión de pacientes en tratamiento con dasatinib que tienen enfermedad refractaria, a discreción de los PI, si no se considera probable que otras opciones terapéuticas sean eficaces (p. intolerancia previa o refractariedad a nilotinib); la evaluación y la consideración del trasplante de células madre hematopoyéticas, según corresponda a la condición del paciente, por parte del hematólogo/oncólogo tratante principal del paciente debe realizarse antes de la inscripción en este ensayo
  • O LMC Ph+ en fase crónica, sin remisión molecular completa después de 3 meses de tratamiento con imatinib, nilotinib o dasatinib
  • O LMC Ph+ en fase acelerada, para la cual se planea un alotrasplante de células madre hematopoyéticas y para la cual no se planea quimioterapia citotóxica antes del acondicionamiento, y se puede esperar razonablemente que participe durante un mínimo de un mes antes del trasplante
  • O LMC Ph+ en fase acelerada, para la cual el alotrasplante de células madre hematopoyéticas no es una opción terapéutica (debido a la edad o a la falta de un donante aceptable, por ejemplo), y se puede esperar razonablemente que participe durante un mínimo de un mes
• La LMC en fase crónica se definirá por la presencia de menos del 15 % de blastos, menos del 20 % de basófilos y menos del 30 % de blastos más promielocitos en la sangre periférica y la médula ósea, sin compromiso extramedular excepto el hígado y el bazo, y sin evidencia de evolución clonal (O'Brien et al., 2003)
• Fracaso del tratamiento/enfermedad refractaria se definirá como respuesta hematológica inferior a la completa a los 3 meses, ausencia de respuesta citogenética a los 6 meses, respuesta citogenética inferior a la parcial a los 12 meses, respuesta citogenética inferior a la completa a los 18 meses, O pérdida de CHR, pérdida de CCyR, anomalías cromosómicas clonales, detección de mutaciones insensibles a imatinib o aumento de 1 log en el nivel de transcripción de BCR-ABL desde la mejor respuesta molecular documentada en 2 muestras con al menos un mes de diferencia (Baccarani et al., 2009)
• La intolerancia al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa se definirá por efectos tóxicos no hematológicos de cualquier grado que lleven al incumplimiento intermitente o crónico, la reducción repetida de la dosis o retrasos en la dosificación continua, o la interrupción del tratamiento con imatinib.
• La LMC en fase acelerada se definirá como la presencia de >= 15-29 % de blastos, >= 20 % de basófilos o >= 30 % de blastos más promielocitos en la sangre periférica o la médula ósea, trombocitopenia no relacionada con el tratamiento o evidencia de clonal citogenético. evolución (Kantarjian et al., 1993)

• Terapia previa

  • Los pacientes deben haber discontinuado imatinib, nilotinib o dasatinib al menos 7 días antes de comenzar la terapia del estudio; este período de lavado puede omitirse a discreción de los PI, si se determina que el lavado puede afectar negativamente la atención del paciente
  • Los pacientes deben suspender la hidroxiurea o el interferón al menos 7 días antes de comenzar la terapia del estudio.
• Esperanza de vida mayor a 1 mes
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Recuento absoluto de CD4+ >= 350/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Se desconocen los efectos de dasatinib en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de PTK son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante un mínimo de 30 días después de la interrupción de la terapia del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar a un niño durante este ensayo o dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de la terapia del estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o falla en la recuperación de los eventos adversos (excepto alopecia) al Grado =< 1 o al inicio (si hay un Grado 2 persistente, crónico y estable). ), debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Las metástasis cerebrales conocidas excluyen a los pacientes de este ensayo clínico porque dichos pacientes tienen un mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo; Además, los pacientes que tienen metástasis cerebrales activas pueden beneficiarse de otra terapia concurrente, como radiación o radiocirugía, y deben ser considerados para la terapia clínica más adecuada que pueda aliviar los síntomas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dasatinib o ciclosporina
• Los pacientes que requieren tratamiento concurrente con medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles; se deben hacer esfuerzos para cambiar a los pacientes con un trastorno convulsivo que están tomando agentes anticonvulsivos inductores de enzimas a otros medicamentos
• Pacientes que requieren tratamiento concurrente con potencial proarrítmico
• Prolongación del intervalo QTc (definida como un intervalo QTc >= 480 ms) u otras anomalías significativas en el ECG
• Uso de agentes antitrombóticos y/o antiplaquetarios (p. ej., warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular, aspirina y/o ibuprofeno); excepción: los pacientes con LMC que tienen recuentos de plaquetas significativamente elevados que toman anagrelida son elegibles; los pacientes que requieren < 2 mg de warfarina por día para la profilaxis del catéter venoso central pueden participar en este estudio
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que afecte su capacidad para tragar y retener las tabletas de dasatinib; las tabletas no se pueden triturar antes de la administración

• Los pacientes no pueden tener ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, definida como NYHA clase III o superior y de la siguiente manera:

  • Infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • QTc prolongado >= 480 mseg (corrección Fridericia)
  • Fracción de eyección inferior a la normalidad institucional
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
• Pacientes con síntomas cardiopulmonares de causa desconocida (p. dificultad para respirar, dolor torácico, etc.) debe evaluarse mediante un ecocardiograma de referencia con o sin prueba de esfuerzo, según sea necesario, además del electrocardiograma (EKG) para descartar la prolongación del intervalo QTc; el paciente puede ser derivado a un cardiólogo a discreción del investigador principal; los pacientes con disfunción cardiopulmonar subyacente deben ser excluidos del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes: infección en curso o activa; antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos, incluidos trastornos congénitos (enfermedad de von Willebrand) o adquiridos (anticuerpos anti-factor VIII); grandes derrames pleurales; o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los estudios en animales con dasatinib han demostrado embrioletalidad y alteraciones del esqueleto fetal en dosis maternas no tóxicas; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes humanos secundarios al tratamiento de la madre con dasatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dasatinib.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dasatinib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Inmunodeficiencia congénita o adquirida conocida
• Recuento de CD4+ inferior a 350/µl
• Se sabe que la mutación en Bcr-Abl confiere resistencia a dasatinib; (N.B. los pacientes para los que no se han evaluado las mutaciones de Bcr-Abl, tendrán esta evaluación en el cribado; se les permitirá inscribirse e iniciar la terapia; si el análisis de cribado revela una mutación de Bcr-Abl que se sabe que confiere resistencia a dasatinib, el paciente será descontinuado de la participación en el estudio)
• Trasplante previo de células madre hematopoyéticas