Dasatinib en ciclosporine bij de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie die refractair of intolerant is voor imatinibmesylaat

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde chronische myeloïde leukemie (CML), Philadelphia-chromosoompositief (Ph+) hebben

• Patiënten moeten een diagnose hebben van:

  • de novo chronische fase Ph+ CML, en gedurende meer dan 2 weken voorafgaand aan inschrijving geen behandeling met een tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gekregen
  • OF chronische fase Ph+ CML ongevoelig voor of intolerantie voor behandeling met imatinib of nilotinib; patiënten die worden behandeld met dasatinib en een refractaire ziekte hebben, kunnen worden overwogen voor opname, naar goeddunken van de PI's, als andere therapeutische opties waarschijnlijk niet effectief worden geacht (bijv. eerdere intolerantie of ongevoeligheid voor nilotinib); evaluatie voor en overweging van hematopoëtische stamceltransplantatie zoals passend bij de toestand van de patiënt door de primaire behandelende hematoloog/oncoloog van de patiënt moet plaatsvinden voorafgaand aan inschrijving in dit onderzoek
  • OF chronische fase Ph+ CML, zonder volledige moleculaire remissie na 3 maanden behandeling met imatinib, nilotinib of dasatinib
  • OF acceleratiefase Ph+ CML, waarvoor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie wordt gepland, en waarvoor geen cytotoxische chemotherapie is gepland voorafgaand aan conditionering, en waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat deze minimaal één maand voorafgaand aan de transplantatie zal deelnemen
  • OF acceleratiefase Ph+ CML, waarvoor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie geen therapeutische optie is (bijvoorbeeld vanwege leeftijd of gebrek aan aanvaardbare donor) en waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat deze minimaal één maand zal deelnemen
• CML in de chronische fase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van minder dan 15% blasten, minder dan 20% basofielen en minder dan 30% blasten plus promyelocyten in het perifere bloed en beenmerg, geen extramedullaire betrokkenheid behalve lever en milt, en geen bewijs van klonale evolutie (O'Brien et al., 2003)
• Behandelingsfalen/refractaire ziekte wordt gedefinieerd als minder dan volledige hematologische respons na 3 maanden, geen cytogenetische respons na 6 maanden, minder dan gedeeltelijke cytogenetische respons na 12 maanden, minder dan volledige cytogenetische respons na 18 maanden, OF verlies van CHR, verlies van CCyR, klonale chromosomale afwijkingen, detectie van imatinib-ongevoelige mutaties, of 1 log toename in BCR-ABL-transcriptniveau van de beste moleculaire respons gedocumenteerd op 2 monsters met een tussenpoos van ten minste één maand (Baccarani et al., 2009)
• Intolerantie voor TKI-therapie wordt gedefinieerd door niet-hematologische toxische effecten van welke graad dan ook, leidend tot intermitterende of chronische niet-naleving van, herhaalde dosisverlaging of vertragingen in continue dosering, of stopzetting van imatinib
• Versnelde fase CML wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van >= 15-29% blasten, >= 20% basofielen, of >= 30% blasten plus promyelocyten in het perifere bloed of beenmerg, trombocytopenie die niet gerelateerd is aan therapie, of bewijs van cytogenetisch klonaal evolutie (Kantarjian et al., 1993)

• Voorafgaande therapie

  • Patiënten moeten imatinib, nilotinib of dasatinib ten minste 7 dagen voor aanvang van de studietherapie hebben gestaakt; deze wash-outperiode kan naar goeddunken van de PI's worden weggelaten als wordt vastgesteld dat de wash-out de patiëntenzorg nadelig kan beïnvloeden
  • Patiënten moeten stoppen met hydroxyurea of ​​interferon ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van de studietherapie
• Levensverwachting van meer dan 1 maand
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Absoluut aantal CD4+ >= 350/mcL
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• De effecten van dasatinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat PTK-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende minimaal 30 dagen na stopzetting van de studietherapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen een kind geen borstvoeding te geven tijdens deze studie of binnen 30 dagen na stopzetting van de studietherapie
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of niet herstellen van bijwerkingen (behalve alopecia) tot Graad =< 1 of tot baseline (als er aanhoudende, chronische, stabiele Graad 2 is ), vanwege middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Bekende hersenmetastasen sluiten patiënten uit van deze klinische studie omdat dergelijke patiënten een slechte prognose hebben en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren; bovendien kunnen patiënten met actieve hersenmetastasen baat hebben bij andere gelijktijdige therapieën, zoals bestraling of radiochirurgie, en moet worden overwogen voor de meest geschikte klinische therapie die symptoomverlichting kan bieden
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dasatinib of ciclosporine
• Patiënten die gelijktijdige behandeling nodig hebben met medicijnen of stoffen die krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; er moet moeite worden gedaan om patiënten met een epileptische aandoening die enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken over te schakelen op andere medicijnen
• Patiënten die gelijktijdige behandeling met pro-aritmisch potentieel nodig hebben
• QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval >= 480 msec) of andere significante ECG-afwijkingen
• Gebruik van antitrombotische en/of antibloedplaatjesmiddelen (bijv. warfarine, heparine, laagmoleculaire heparine, aspirine en/of ibuprofen); uitzondering: patiënten met CML die een significant verhoogd aantal bloedplaatjes hebben die anagrelide gebruiken, komen in aanmerking; patiënten die < 2 mg warfarine per dag nodig hebben voor centraal veneuze katheterprofylaxe, mogen deelnemen aan deze studie
• Patiënten met een aandoening (bijv. een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of een actieve maagzweer) die hun vermogen om dasatinib-tabletten door te slikken en vast te houden aantast, worden uitgesloten; tabletten mogen voor toediening niet fijngemaakt worden

• Patiënten mogen geen klinisch significante cardiovasculaire ziekte hebben, gedefinieerd als NYHA klasse III of hoger en als volgt:

  • Myocardinfarct of ventriculaire tachyaritmie binnen 6 maanden
  • Verlengde QTc >= 480 msec (Fridericia-correctie)
  • Ejectiefractie minder dan institutioneel normaal
  • Ernstige geleidingsafwijking (tenzij een pacemaker aanwezig is)
• Patiënten met cardiopulmonale symptomen van onbekende oorzaak (bijv. kortademigheid, pijn op de borst, enz.) dienen te worden geëvalueerd door middel van een baseline-echocardiogram met of zonder stresstest, indien nodig naast een elektrocardiogram (EKG) om QTc-verlenging uit te sluiten; de patiënt kan worden doorverwezen naar een cardioloog naar goeddunken van de hoofdonderzoeker; patiënten met een onderliggende cardiopulmonale disfunctie dienen van het onderzoek te worden uitgesloten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende: aanhoudende of actieve infectie; voorgeschiedenis van significante bloedingsstoornis, waaronder aangeboren (ziekte van von Willebrand) of verworven (anti-factor VIII-antilichamen) aandoeningen; grote pleurale effusies; of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat dierstudies met dasatinib embryoletaliteit en foetale skeletveranderingen hebben aangetoond bij niet-toxische maternale doses; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven secundair aan de behandeling van de moeder met dasatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dasatinib
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dasatinib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Bekende aangeboren of verworven immunodeficiëntie
• CD4+ telling minder dan 350/µl
• Mutatie in Bcr-Abl waarvan bekend is dat deze resistentie tegen dasatinib verleent; (N.B. patiënten bij wie de Bcr-Abl-mutaties niet zijn beoordeeld, krijgen deze beoordeling bij de screening; ze mogen zich inschrijven en de behandeling starten; gestopt met studiedeelname)
• Eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie