Dasatinib und Cyclosporin bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die gegenüber Imatinibmesylat refraktär sind oder diese nicht vertragen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte chronische myeloische Leukämie (CML) und ein positives Philadelphia-Chromosom (Ph+) haben.

• Bei den Patienten muss Folgendes diagnostiziert werden:

  • De-novo-Ph+-CML in der chronischen Phase und nicht länger als 2 Wochen vor der Einschreibung eine Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) erhalten haben
  • ODER chronische Phase Ph+ CML, die auf eine Imatinib- oder Nilotinib-Therapie nicht anspricht oder diese nicht verträgt; Patienten, die mit Dasatinib behandelt werden und an einer refraktären Erkrankung leiden, können nach Ermessen der PIs für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn andere Therapieoptionen als wahrscheinlich nicht wirksam erachtet werden (z. B. frühere Unverträglichkeit oder Refraktärität gegenüber Nilotinib); Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Beurteilung und Erwägung einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation entsprechend dem Zustand des Patienten durch den primär behandelnden Hämatologen/Onkologen des Patienten erfolgen
  • ODER chronische Phase Ph+ CML ohne vollständige molekulare Remission nach 3-monatiger Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib
  • ODER Ph+ CML in der beschleunigten Phase, für die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geplant ist und für die vor der Konditionierung keine zytotoxische Chemotherapie geplant ist und von denen vernünftigerweise erwartet werden kann, dass sie mindestens einen Monat vor der Transplantation teilnehmen
  • ODER Ph+ CML in der beschleunigten Phase, für die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation keine therapeutische Option darstellt (z. B. aufgrund des Alters oder des Mangels an akzeptablen Spendern) und bei denen eine Teilnahme für mindestens einen Monat vernünftigerweise erwartet werden kann
• Die chronische Phase der CML wird durch das Vorhandensein von weniger als 15 % Blasten, weniger als 20 % Basophilen und weniger als 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark, keiner extramedullären Beteiligung außer Leber und Milz und keinen Hinweis darauf definiert klonale Evolution (O'Brien et al., 2003)
• Behandlungsversagen/refraktäre Erkrankung ist definiert als weniger als vollständige hämatologische Reaktion nach 3 Monaten, keine zytogenetische Reaktion nach 6 Monaten, weniger als teilweise zytogenetische Reaktion nach 12 Monaten, weniger als vollständige zytogenetische Reaktion nach 18 Monaten, ODER Verlust von CHR, Verlust von CCyR, klonale Chromosomenanomalien, Erkennung von Imatinib-unempfindlichen Mutationen oder 1-log-Anstieg des BCR-ABL-Transkriptniveaus gegenüber der besten molekularen Reaktion, dokumentiert an 2 Proben im Abstand von mindestens einem Monat (Baccarani et al., 2009)
• Eine Unverträglichkeit gegenüber der TKI-Therapie wird durch nicht-hämatologische toxische Wirkungen jeglichen Grades definiert, die zu intermittierender oder chronischer Nichteinhaltung, wiederholter Dosisreduktion oder Verzögerungen bei der kontinuierlichen Dosierung oder zum Absetzen von Imatinib führen
• Die CML in der beschleunigten Phase ist definiert als das Vorhandensein von >= 15–29 % Blasten, >= 20 % Basophilen oder >= 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut oder Knochenmark, Thrombozytopenie, die nicht mit der Therapie zusammenhängt, oder Anzeichen einer zytogenetischen Klonierung Evolution (Kantarjian et al., 1993)

• Vorherige Therapie

  • Die Patienten müssen Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib mindestens 7 Tage vor Beginn der Studientherapie abgesetzt haben; Diese Auswaschphase kann nach Ermessen der PIs weggelassen werden, wenn festgestellt wird, dass die Auswaschphase die Patientenversorgung beeinträchtigen könnte
  • Patienten müssen Hydroxyharnstoff oder Interferon mindestens 7 Tage vor Beginn der Studientherapie absetzen
• Lebenserwartung von mehr als 1 Monat
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Absolute CD4+-Zahl >= 350/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Die Auswirkungen von Dasatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil PTK-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 30 Tage nach Absetzen der Studientherapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Stillende Frauen müssen zustimmen, während dieser Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Studientherapie kein Kind zu stillen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) auf Grad =< 1 oder auf den Ausgangswert (bei anhaltendem, chronischem, stabilem Grad 2). ), aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen früher verabreicht wurden
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Bekannte Hirnmetastasen schließen Patienten von dieser klinischen Studie aus, da diese Patienten eine schlechte Prognose haben und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde; Darüber hinaus können Patienten mit aktiven Hirnmetastasen von einer anderen Begleittherapie wie Bestrahlung oder Radiochirurgie profitieren und sollten für die am besten geeignete klinische Therapie in Betracht gezogen werden, die eine Linderung der Symptome bewirken kann
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Dasatinib oder Ciclosporin zurückzuführen sind
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten oder Substanzen benötigen, die wirksame Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht zugelassen; Es sollte versucht werden, Patienten mit Anfallsleiden, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit proarrhythmischem Potenzial benötigen
• QTc-Verlängerung (definiert als QTc-Intervall >= 480 ms) oder andere signifikante EKG-Anomalien
• Verwendung von Antithrombotika und/oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Warfarin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Aspirin und/oder Ibuprofen); Ausnahme: Patienten mit CML, die unter Anagrelid eine deutlich erhöhte Thrombozytenzahl aufweisen, sind teilnahmeberechtigt; Patienten, die < 2 mg Warfarin pro Tag zur Zentralvenenkatheterprophylaxe benötigen, sind an dieser Studie zugelassen
• Patienten mit einer Erkrankung (z. B. einer Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, die dazu führt, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder einer aktiven Magengeschwürerkrankung), die ihre Fähigkeit, Dasatinib-Tabletten zu schlucken und aufzubewahren, beeinträchtigen, sind ausgeschlossen; Tabletten dürfen vor der Einnahme nicht zerkleinert werden

• Die Patienten dürfen keine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung haben, definiert als NYHA-Klasse III oder höher und wie folgt:

  • Myokardinfarkt oder ventrikuläre Tachyarrhythmie innerhalb von 6 Monaten
  • Verlängertes QTc >= 480 ms (Fridericia-Korrektur)
  • Auswurffraktion geringer als institutionell normal
  • Schwere Erregungsleitungsstörung (sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist)
• Patienten mit kardiopulmonalen Symptomen unbekannter Ursache (z. B. Kurzatmigkeit, Brustschmerzen usw.) sollten zusätzlich zum Elektrokardiogramm (EKG) durch ein Basis-Echokardiogramm mit oder ohne Stresstest beurteilt werden, um eine QTc-Verlängerung auszuschließen; Der Patient kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes an einen Kardiologen überwiesen werden. Patienten mit zugrunde liegender kardiopulmonaler Dysfunktion sollten von der Studie ausgeschlossen werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: anhaltende oder aktive Infektion; Vorgeschichte einer schwerwiegenden Blutgerinnungsstörung, einschließlich angeborener (von Willebrand-Krankheit) oder erworbener (Anti-Faktor-VIII-Antikörper) Störungen; große Pleuraergüsse; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tierversuche mit Dasatinib bei nicht toxischen Dosen für die Mutter Embryoletalität und fetale Skelettveränderungen gezeigt haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Dasatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Dasatinib behandelt wird
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dasatinib nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Bekannte angeborene oder erworbene Immunschwäche
• CD4+-Anzahl weniger als 350/µl
• Es ist bekannt, dass eine Mutation in Bcr-Abl eine Resistenz gegen Dasatinib verleiht; (Anmerkung: Patienten, bei denen Bcr-Abl-Mutationen nicht untersucht wurden, erhalten diese Beurteilung im Rahmen des Screenings; sie dürfen sich anmelden und mit der Therapie beginnen; wenn die Screening-Analyse eine Bcr-Abl-Mutation ergibt, von der bekannt ist, dass sie Resistenz gegen Dasatinib verleiht, wird der Patient dies tun von der Studienteilnahme abgebrochen)
• Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation