Dasatinibi ja syklosporiini hoidettaessa potilaita, joilla on krooninen myelooinen leukemia, joka ei kestä imatinibimesylaattia tai ei siedä sitä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu krooninen myelooinen leukemia (CML), Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+)

• Potilailla on oltava diagnoosi:

  • de novo kroonisen vaiheen Ph+ KML, eivätkä ole saaneet hoitoa tyrosiinikinaasin estäjällä (TKI) yli 2 viikkoon ennen ilmoittautumista
  • TAI kroonisen vaiheen Ph+ KML, joka ei kestä imatinibi- tai nilotinibihoitoa tai ei siedä sitä; dasatinibillä hoidettavien potilaiden, joilla on refraktorinen sairaus, lisäämistä proteaasinestäjien harkinnan mukaan voidaan harkita, jos muita hoitovaihtoehtoja ei pidetä todennäköisesti tehokkaina (esim. aiempi intoleranssi tai refraktori nilotinibille); Potilaan ensisijaisesti hoitavan hematologin/onkologin tulee arvioida ja harkita hematopoieettisten kantasolujen siirtoa potilaan tilan mukaan ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
  • TAI kroonisen vaiheen Ph+ KML, ilman täydellistä molekyyliremissiota 3 kuukauden imatinibi-, nilotinibi- tai dasatinibihoidon jälkeen
  • TAI nopeutetun vaiheen Ph+ KML, jolle suunnitellaan allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa ja jolle ei ole suunniteltu sytotoksista kemoterapiaa ennen kuntoutusta ja jonka voidaan kohtuudella odottaa osallistuvan vähintään kuukauden ajan ennen siirtoa
  • TAI nopeutetun vaiheen Ph+ KML, jolle allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto ei ole terapeuttinen vaihtoehto (esimerkiksi iän tai hyväksyttävän luovuttajan puutteen vuoksi), ja jonka voidaan kohtuudella odottaa osallistuvan vähintään kuukauden ajan
• Kroonisen vaiheen KML määritellään alle 15 % blastien, alle 20 % basofiilien ja alle 30 % blastien sekä promyelosyyttien läsnäololla ääreisveressä ja luuytimessä, ei ekstramedullaarista vaikutusta maksan ja pernaa lukuun ottamatta eikä näyttöä klooninen evoluutio (O'Brien et al., 2003)
• Hoidon epäonnistuminen/refraktaarinen sairaus määritellään alle täydelliseksi hematologiseksi vasteeksi 3 kuukauden kohdalla, sytogeneettisen vasteen puuttumisena 6 kuukauden kohdalla, alle osittaisen sytogeneettisen vasteen 12 kuukauden kohdalla, alle täydellisen sytogeneettisen vasteen 18 kuukauden kohdalla, TAI CHR:n menettämisen, CCyR, klonaaliset kromosomaaliset poikkeavuudet, imatinibille epäherkkien mutaatioiden havaitseminen tai 1 logaritminen BCR-ABL-transkriptitason nousu parhaasta molekyylivasteesta, joka on dokumentoitu kahdessa näytteessä vähintään kuukauden välein (Baccarani et al., 2009)
• TKI-hoidon intoleranssi määritellään minkä tahansa asteen ei-hematologisilla toksisilla vaikutuksilla, jotka johtavat ajoittaiseen tai krooniseen noudattamatta jättämiseen, toistuvaan annoksen pienentämiseen tai jatkuvan annostelun viivästymiseen tai imatinibihoidon lopettamiseen.
• Kiihdytetyn vaiheen KML määritellään yli 15-29 % blastien, >= 20 % basofiilien tai >= 30 % blastien ja promyelosyyttien läsnäoloksi ääreisveren tai luuytimessä, trombosytopeniaksi, joka ei liity hoitoon, tai sytogeneettisen klonaalisen oireen vuoksi. evoluutio (Kantarjian et al., 1993)

• Aikaisempi terapia

  • Potilaiden on lopetettava imatinibi-, nilotinibi- tai dasatinibihoito vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. tämä huuhtoutumisaika voidaan jättää pois PI: n harkinnan mukaan, jos todetaan, että huuhtoutuminen voi vaikuttaa haitallisesti potilaan hoitoon
  • Potilaiden on lopetettava hydroksiurean tai interferonin käyttö vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Odotettavissa oleva elinikä yli 1 kuukausi
• ECOG-suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Absoluuttinen CD4+-luku >= 350/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X laitoksen normaalin yläraja
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Dasatinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska PTK:n estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on saatava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 30 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; imettävien naisten on suostuttava olemaan imettämättä lasta tämän tutkimuksen aikana tai 30 päivän kuluessa tutkimushoidon lopettamisesta
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikkoa) ennen tutkimukseen osallistumista tai kyvyttömyys toipua haittatapahtumista (paitsi hiustenlähtö) asteeseen = < 1 tai lähtötasoon (jos jatkuva, krooninen, vakaa aste 2 ), johtuen yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Tunnetut aivometastaasit sulkevat potilaat pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska tällaisten potilaiden ennuste on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia; Lisäksi potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja, voivat hyötyä muusta samanaikaisesta hoidosta, kuten säde- tai radiokirurgiasta, ja heidän on harkittava sopivimman kliinisen hoidon valitsemista, joka voi lievittää oireita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dasatinibi tai syklosporiini
• Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa lääkkeillä tai aineilla, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. entsyymejä indusoivia kouristuksia estäviä aineita käyttävien potilaiden, joilla on kohtaushäiriö, on pyrittävä vaihtamaan muihin lääkkeisiin
• Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa, joilla on proarytminen mahdollisuus
• QTc-ajan pidentyminen (määritelty QTc-väliksi >= 480 ms) tai muita merkittäviä EKG-poikkeavuuksia
• Antitromboottisten ja/tai verihiutaleiden vastaisten aineiden (esim. varfariinin, hepariinin, pienen molekyylipainon hepariinin, aspiriinin ja/tai ibuprofeenin) käyttö; poikkeus: KML-potilaat, joilla on merkittävästi kohonnut verihiutaleiden määrä, jotka käyttävät anagrelidiä, ovat kelvollisia; potilaat, jotka tarvitsevat < 2 mg varfariinia päivässä keskuslaskimokatetrin profylaksiaan, saavat osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on mikä tahansa sairaus (esim. maha-suolikanavan sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä tai suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, tai aktiivinen mahahaavasairaus), jotka heikentävät heidän kykyään niellä ja säilyttää dasatinibitabletteja, eivät sisälly tähän. tabletteja ei saa murskata ennen antoa

• Potilailla ei välttämättä ole kliinisesti merkittävää sydän- ja verisuonitautia, joka on määritelty NYHA-luokkaan III tai korkeammalle ja joka on seuraava:

  • Sydäninfarkti tai kammiotakyarytmia 6 kuukauden sisällä
  • Pidentynyt QTc >= 480 ms (Fridericia-korjaus)
  • Ejektiofraktio pienempi kuin institutionaalinen normaali
  • Merkittävä johtumishäiriö (ellei sydämentahdistinta ole paikalla)
• Potilaat, joilla on tuntemattomasta syystä johtuvat kardiopulmonaaliset oireet (esim. hengenahdistus, rintakipu jne.) tulee arvioida EKG:n (EKG) lisäksi EKG:n lisäksi lähtötilanteen kaikukuvauksella tai ilman stressitestiä. potilas voidaan ohjata kardiologin vastaanotolle päätutkijan harkinnan mukaan; potilaat, joilla on taustalla sydämen ja keuhkojen toimintahäiriö, tulee sulkea pois tutkimuksesta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: jatkuva tai aktiivinen infektio; anamneesissa merkittävä verenvuotohäiriö, mukaan lukien synnynnäiset (von Willebrandin tauti) tai hankitut (tekijä VIII vasta-aineet) sairaudet; suuret pleuraeffuusiot; tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska dasatinibillä tehdyt eläintutkimukset ovat osoittaneet alkiokuolleisuutta ja sikiön luuston muutoksia ei-toksisilla äidin annoksilla. Koska äidin dasatinibihoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan dasatinibillä
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska dasatinibi voi aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Tunnettu synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos
• CD4+:n määrä alle 350/µl
• Mutaatio Bcr-Abl:ssa, jonka tiedetään aiheuttavan resistenssin dasatinibille; (N.B.-potilaat, joille Bcr-Abl-mutaatioita ei ole arvioitu, saavat tämän arvioinnin seulonnassa; he saavat ilmoittautua ja aloittaa hoidon; jos seulontaanalyysi paljastaa Bcr-Abl-mutaation, jonka tiedetään aiheuttavan resistenssiä dasatinibille, potilas tutkitaan keskeytetty tutkimukseen osallistumisesta)
• Aikaisempi hematopoieettinen kantasolusiirto