Dasatinib et Cyclosporine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique réfractaires ou intolérants au mésylate d'imatinib

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde chronique (LMC) confirmée histologiquement ou cytologiquement, chromosome Philadelphie positif (Ph+)

• Les patients doivent avoir un diagnostic de :

  • LMC Ph+ en phase chronique de novo, et ne pas avoir reçu de traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) pendant plus de 2 semaines avant l'inscription
  • OU LMC Ph+ en phase chronique réfractaire ou intolérante au traitement par imatinib ou nilotinib ; les patients traités par dasatinib qui ont une maladie réfractaire peuvent être inclus, à la discrétion des IP, si d'autres options thérapeutiques ne sont pas jugées efficaces (par ex. intolérance antérieure ou réfractaire au nilotinib) ; l'évaluation et l'examen de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, selon l'état du patient, par l'hématologue/oncologue traitant principal du patient doivent avoir lieu avant l'inscription à cet essai
  • OU LMC Ph+ en phase chronique, sans rémission moléculaire complète après 3 mois de traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib
  • OU LMC Ph+ en phase accélérée, pour laquelle une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est prévue, et pour laquelle aucune chimiothérapie cytotoxique n'est prévue avant le conditionnement, et dont on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle participe pendant au moins un mois avant la greffe
  • OU LMC Ph+ en phase accélérée, pour laquelle la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques n'est pas une option thérapeutique (en raison de l'âge ou de l'absence de donneur acceptable, par exemple), et dont on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle participe pendant au moins un mois
• La LMC en phase chronique doit être définie par la présence de moins de 15 % de blastes, moins de 20 % de basophiles et moins de 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang périphérique et la moelle osseuse, aucune atteinte extramédullaire à l'exception du foie et de la rate, et aucun signe de évolution clonale (O'Brien et al., 2003)
• L'échec du traitement/maladie réfractaire doit être défini comme une réponse hématologique moins que complète à 3 mois, aucune réponse cytogénétique à 6 mois, une réponse cytogénétique moins que partielle à 12 mois, une réponse cytogénétique moins que complète à 18 mois, OU une perte de CHR, une perte de CCyR, anomalies chromosomiques clonales, détection de mutations insensibles à l'imatinib ou augmentation de 1 log du niveau de transcription BCR-ABL à partir de la meilleure réponse moléculaire documentée sur 2 échantillons à au moins un mois d'intervalle (Baccarani et al., 2009)
• L'intolérance au traitement par ITK doit être définie par des effets toxiques non hématologiques de tout grade entraînant une non-observance intermittente ou chronique, une réduction répétée de la dose ou des retards dans l'administration continue ou l'arrêt de l'imatinib.
• La LMC en phase accélérée doit être définie comme la présence de >= 15 à 29 % de blastes, >= 20 % de basophiles ou >= 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, une thrombocytopénie non liée au traitement ou des signes d'infection clonale cytogénétique. évolution (Kantarjian et al., 1993)

• Thérapie antérieure

  • Les patients doivent avoir arrêté l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude ; cette période de sevrage peut être omise à la discrétion des CP, s'il est déterminé que le sevrage peut nuire aux soins du patient
  • Les patients doivent arrêter l'hydroxyurée ou l'interféron au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Espérance de vie supérieure à 1 mois
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Numération absolue de CD4+ >= 350/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les effets du dasatinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de PTK sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les femmes qui allaitent doivent accepter de ne pas allaiter un enfant pendant cet essai ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou échec de la récupération des événements indésirables (sauf l'alopécie) jusqu'au grade = < 1 ou jusqu'au départ (en cas de grade 2 persistant, chronique et stable ), en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les métastases cérébrales connues excluent les patients de cet essai clinique car ces patients ont un mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; en outre, les patients qui présentent des métastases cérébrales actives peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants tels que la radiothérapie ou la radiochirurgie, et doivent être pris en considération pour le traitement clinique le plus approprié susceptible de soulager les symptômes
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dasatinib ou à la cyclosporine
• Les patients qui nécessitent un traitement concomitant avec des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles ; des efforts doivent être faits pour faire passer les patients atteints d'un trouble convulsif qui prennent des agents anticonvulsivants inducteurs enzymatiques à d'autres médicaments
• Patients nécessitant un traitement concomitant avec un potentiel proarythmique
• Allongement QTc (défini comme un intervalle QTc >= 480 msec) ou autres anomalies significatives de l'ECG
• Utilisation d'agents antithrombotiques et/ou antiplaquettaires (par exemple, warfarine, héparine, héparine de bas poids moléculaire, aspirine et/ou ibuprofène) ; exception : les patients atteints de LMC qui ont une numération plaquettaire significativement élevée prenant de l'anagrélide sont éligibles ; les patients qui nécessitent < 2 mg de warfarine par jour pour la prophylaxie par cathéter veineux central sont autorisés à participer à cette étude
• Les patients atteints de toute affection (par exemple, une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler et à retenir les comprimés de dasatinib sont exclus ; les comprimés ne doivent pas être écrasés avant l'administration

• Les patients peuvent ne pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, définie comme classe NYHA III ou supérieure et comme suit :

  • Infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois
  • QTc prolongé >= 480 msec (correction de Fridericia)
  • Fraction d'éjection inférieure à la normale institutionnelle
  • Anomalie majeure de la conduction (sauf si un stimulateur cardiaque est présent)
• Les patients présentant des symptômes cardio-pulmonaires de cause inconnue (par ex. essoufflement, douleur thoracique, etc.) doivent être évalués par un échocardiogramme de base avec ou sans test d'effort, au besoin, en plus de l'électrocardiogramme (ECG) pour exclure un allongement de l'intervalle QTc ; le patient peut être référé à un cardiologue à la discrétion de l'investigateur principal ; les patients présentant un dysfonctionnement cardiopulmonaire sous-jacent doivent être exclus de l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : infection en cours ou active ; antécédent de troubles hémorragiques importants, y compris congénitaux (maladie de von Willebrand) ou acquis (anticorps anti-facteur VIII) ; gros épanchements pleuraux; ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les études animales avec le dasatinib ont montré une embryolétalité et des altérations du squelette fœtal à des doses maternelles non toxiques ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons humains allaités suite au traitement de la mère par le dasatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le dasatinib
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dasatinib ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Immunodéficience congénitale ou acquise connue
• Nombre de CD4+ inférieur à 350/µl
• Mutation dans Bcr-Abl connue pour conférer une résistance au dasatinib ; (N.B. les patients pour lesquels les mutations Bcr-Abl n'ont pas été évaluées auront cette évaluation lors du dépistage ; ils seront autorisés à s'inscrire et à initier le traitement ; si l'analyse de dépistage révèle une mutation Bcr-Abl connue pour conférer une résistance au dasatinib, le patient sera interrompu de la participation à l'étude)
• Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques