Imatinib Mesylate에 불응성 또는 내약성이 없는 만성 골수성 백혈병 환자 치료에서 Dasatinib 및 Cyclosporine

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아 염색체 양성(Ph+)이 있어야 합니다.

• 환자는 다음과 같은 진단을 받아야 합니다.

  • 신규 만성기 Ph+ CML, 그리고 등록 전 2주 이상 동안 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 치료를 받지 않았음
  • 또는 이마티닙 또는 닐로티닙 요법을 사용한 치료에 불응성이거나 내약성이 없는 만성기 Ph+ CML; 불응성 질환이 있는 다사티닙으로 치료 중인 환자는 PI의 재량에 따라 다른 치료 옵션이 효과적일 것 같지 않은 경우(예: 닐로티닙에 대한 이전 불내성 또는 불응성); 환자의 1차 치료 혈액 전문의/종양 전문의가 환자의 상태에 적절한 조혈 줄기 세포 이식에 대한 평가 및 고려가 이 시험에 등록하기 전에 이루어져야 합니다.
  • 또는 만성기 Ph+ CML, 이마티닙, 닐로티닙 또는 다사티닙 치료 3개월 후 완전한 분자 관해 없음
  • 또는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식이 계획되고 있고 컨디셔닝 전에 세포독성 화학요법이 계획되지 않고 이식 전 최소 1개월 동안 참여할 것으로 합리적으로 예상될 수 있는 가속기 Ph+ CML
  • 또는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식이 치료 옵션이 아니며(예를 들어, 수용 가능한 기증자의 부족 또는 연령으로 인해) 최소 1개월 동안 참여할 것으로 합리적으로 예상될 수 있는 가속화된 Ph+ CML
• 만성기 CML은 말초혈액과 골수에서 15% 미만의 모세포, 20% 미만의 호염기구, 30% 미만의 모세포와 전골수구가 존재하고 간과 비장을 제외한 골수외 침범이 없고, 클론 진화(O'Brien et al., 2003)
• 치료 실패/불응성 질환은 3개월째 완전 혈액학적 반응 미만, 6개월째 세포 유전학적 반응 없음, 12개월째 부분 세포 유전학적 반응 미만, 18개월째 완전 세포 유전학적 반응 미만, 또는 CHR 상실, CCyR, 클론 염색체 이상, 이마티닙 비감수성 돌연변이 검출 또는 최소 1개월 간격으로 2개의 샘플에서 기록된 최상의 분자 반응에서 BCR-ABL 전사 수준의 1 로그 증가(Baccarani et al., 2009)
• TKI 요법의 내약성은 간헐적 또는 만성 비순응, 반복 용량 감소 또는 연속 용량 지연 또는 Imatinib 중단으로 이어지는 모든 등급의 비혈액학적 독성 효과로 정의됩니다.
• 가속기 CML은 말초혈액 또는 골수에서 >= 15-29% 모세포, >= 20% 호염기구 또는 >= 30% 모세포 + 전골수구의 존재, 치료와 관련 없는 혈소판감소증, 또는 세포유전학적 클론의 증거로 정의되어야 합니다. 진화(Kantarjian et al., 1993)

• 사전 치료

  • 환자는 연구 요법을 시작하기 최소 7일 전에 이마티닙, 닐로티닙 또는 다사티닙을 중단해야 합니다. 이 휴약 기간은 PI의 재량에 따라 휴약이 환자 치료에 부정적인 영향을 미칠 수 있다고 판단되는 경우 생략될 수 있습니다.
  • 환자는 연구 요법을 시작하기 최소 7일 전에 수산화요소 또는 인터페론을 중단해야 합니다.
• 1개월 이상의 기대 수명
• ECOG 성능 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,000/mcL
• 절대 CD4+ 수치 >= 350/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 제도적 정상 상한
• 정상적인 기관 한계 내의 크레아티닌 또는 크레아티닌 클리어런스 >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 발육 중인 인간 태아에 대한 다사티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 PTK 억제제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성은 연구 시작 7일 이내에 임신 테스트 결과 음성 판정을 받아야 합니다. 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 그리고 연구 요법 중단 후 최소 30일 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 수유 중인 여성은 이 시험 기간 동안 또는 연구 요법 중단 후 30일 이내에 아이에게 젖을 먹이지 않는다는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 연구 시작 전 4주 이내(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학 요법 또는 방사선 요법 또는 부작용(탈모 제외)에서 등급 =< 1 또는 기준선(지속적이고 만성적이며 안정적인 등급 2가 있는 경우)으로 회복하지 못한 경우 ), 4주 이상 일찍 투여된 약제로 인해
• 환자는 다른 조사 에이전트를 받지 않을 수 있습니다.
• 알려진 뇌 전이는 이러한 환자가 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애를 발생시키기 때문에 이 임상 시험에서 환자를 제외합니다. 또한 활동성 뇌 전이가 있는 환자는 방사선 또는 방사선 수술과 같은 다른 동시 요법으로 혜택을 볼 수 있으며 증상 완화를 제공할 수 있는 가장 적절한 임상 요법을 고려해야 합니다.
• 다사티닙 또는 사이클로스포린과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질로 동시 치료가 필요한 환자는 자격이 없습니다. 효소 유도 항경련제를 복용하고 있는 발작 장애 환자를 다른 약물로 전환하기 위한 노력을 기울여야 합니다.
• 부정맥 유발 가능성이 있는 동시 치료가 필요한 환자
• QTc 연장(QTc 간격 >= 480msec으로 정의됨) 또는 기타 중요한 ECG 이상
• 항혈전제 및/또는 항혈소판제(예: 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 아스피린 및/또는 이부프로펜)의 사용, 예외: 아나그렐리드를 복용하는 혈소판 수가 유의하게 증가한 CML 환자는 자격이 있습니다. 중심 정맥 카테터 예방을 위해 하루 2mg 미만의 와파린이 필요한 환자는 이 연구에 허용됩니다.
• 다사티닙 정제를 삼키고 유지하는 능력을 손상시키는 모든 상태(예: 경구 약물을 복용할 수 없는 위장관 질환 또는 IV 영양 섭취가 필요한 환자, 흡수에 영향을 미치는 이전 수술 절차 또는 활동성 소화성 궤양 질환)가 있는 환자는 제외됩니다. 정제는 투여 전에 분쇄할 수 없습니다.

• 환자는 NYHA 클래스 III 이상으로 정의되고 다음과 같이 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 없을 수 있습니다.

  • 6개월 이내의 심근경색 또는 심실성 부정맥
  • 연장된 QTc >= 480msec(Fridericia 보정)
  • 제도적 정상보다 낮은 박출률
  • 주요 전도 이상(심박 조율기가 없는 경우)
• 원인불명의 심폐증상이 있는 환자(예. 숨가쁨, 흉통 등)은 QTc 연장을 배제하기 위해 심전도(EKG) 외에 필요에 따라 스트레스 테스트를 포함하거나 포함하지 않는 기본 심초음파로 평가해야 합니다. 환자는 주임 조사관의 재량에 따라 심장 전문의에게 의뢰될 수 있습니다. 심폐 기능 장애가 있는 환자는 연구에서 제외되어야 합니다.
• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병: 진행 중이거나 활성 감염; 선천성(폰빌레브란트병) 또는 후천성(항인자 VIII 항체) 장애를 포함하는 중대한 출혈 장애의 병력; 큰 흉막 삼출액; 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
• 임산부는 다사티닙을 사용한 동물 연구에서 무독성 산모 용량에서 배아 치사와 태아 골격 변화가 나타났기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 다사티닙으로 치료하는 경우 이차적으로 인간 영아를 수유할 때 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 다사티닙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 다사티닙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한, 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 적절한 연구가 수행될 것입니다.
• 알려진 선천성 또는 후천성 면역결핍
• CD4+ 카운트 350/µl 미만
• 다사티닙에 대한 내성을 부여하는 것으로 알려진 Bcr-Abl의 돌연변이; (Bcr-Abl 돌연변이가 평가되지 않은 NB 환자는 스크리닝에서 이 평가를 받게 됩니다. 등록하고 치료를 시작할 수 있습니다. 스크리닝 분석에서 다사티닙에 내성을 부여하는 것으로 알려진 Bcr-Abl 돌연변이가 밝혀지면 환자는 연구 참여 중단)
• 이전 조혈 줄기 세포 이식