メシル酸イマチニブに対して不応性または不耐性の慢性骨髄性白血病患者の治療におけるダサチニブとシクロス​​ポリン

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に慢性骨髄性白血病（CML）、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）であることが確認されている必要があります。

• 患者は以下の診断を受けている必要があります。

  • 新しい慢性期 Ph+ CML であり、登録前 2 週間以上チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) による治療を受けていない
  • または、イマチニブまたはニロチニブ療法に抵抗性または不耐性の慢性期 Ph+ CML。ダサチニブによる治療を受けている難治性疾患を有する患者は、他の治療選択肢が有効である可能性が低いとみなされる場合（例： ニロチニブに対する以前の不耐性または不応性）;この治験に登録する前に、患者の主治医である血液専門医/腫瘍専門医による患者の状態に応じた造血幹細胞移植の評価と検討が行われるべきである
  • または慢性期 Ph+ CML、イマチニブ、ニロチニブ、またはダサチニブによる 3 か月の治療後に完全な分子寛解がみられない
  • または、同種造血幹細胞移植が計画されており、前処置前に細胞傷害性化学療法が計画されておらず、移植前に少なくとも1か月間参加することが合理的に期待できる、加速期Ph+ CML。
  • または、同種造血幹細胞移植が治療選択肢ではなく（年齢や受け入れ可能なドナーの欠如などにより）、最低1か月の参加が合理的に期待できる、加速期Ph+ CML。
• 慢性期CMLは、末梢血および骨髄中に芽球が15％未満、好塩基球が20％未満、芽球と前骨髄球が30％未満存在し、肝臓と脾臓以外に髄外病変が存在しないこと、および腫瘍の証拠がないことによって定義されるものとする。クローン進化 (O'Brien et al., 2003)
• 治療失敗/難治性疾患は、3ヵ月時点で完全な血液学的反応未満、6ヵ月時点で細胞遺伝学的反応なし、12ヵ月時点で部分的細胞遺伝学的反応未満、18ヵ月時点で完全な細胞遺伝学的反応未満、またはCHRの喪失、またはCHRの喪失として定義されるものとする。 CCyR、クローン染色体異常、イマチニブ非感受性変異の検出、または少なくとも1か月離れた2つのサンプルで記録された最良の分子応答からのBCR-ABL転写物レベルの1 log増加（Baccarani et al.、2009）
• TKI 療法の不耐症は、イマチニブの断続的または慢性的な不履行、反復的な用量減量または継続投与の遅延、あるいは中止につながる、あらゆるグレードの非血液学的毒性作用によって定義されるものとします。
• 加速期CMLは、末梢血または骨髄中に15～29％以上の芽球、20％以上の好塩基球、または30％以上の芽球と前骨髄球が存在すること、治療に関係のない血小板減少症、または細胞遺伝学的クローン性疾患の証拠として定義されるものとする。進化 (Kantarjian et al., 1993)

• 事前の治療

  • 患者は試験治療を開始する少なくとも7日前にイマチニブ、ニロチニブまたはダサチニブを中止しなければならない。この休薬期間は、休薬が患者ケアに悪影響を与える可能性があると判断された場合、PIの裁量により省略される場合があります。
  • 患者は試験治療を開始する少なくとも7日前にヒドロキシウレアまたはインターフェロンを中止しなければならない
• 平均余命は1か月以上
• ECOG パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• CD4+ 絶対数 >= 350/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビンが通常の施設制限内にある
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 制度上の正常上限
• クレアチニンが通常の施設制限内であるか、クレアチニンクリアランス >= 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが施設の正常値を超える患者の場合は m^2
• 発育中のヒト胎児に対するダサチニブの影響は不明です。この理由と、PTK 阻害剤には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は研究参加後 7 日以内に妊娠検査が陰性でなければなりません。妊娠の可能性のある女性と男性は、治験参加前および治験参加期間中、および治験治療中止後最低30日間は適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。授乳中の女性は、この治験中、または治験中止後30日以内に授乳をしないことに同意しなければなりません
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -研究開始前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）の化学療法または放射線療法、または有害事象（脱毛症を除く）からグレード=<1またはベースライン（持続的、慢性的、安定したグレード2がある場合）から回復できなかった場合）、4週間以上前に投与された薬剤によるもの
• 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性があります
• 既知の脳転移がある患者は、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能不全を発症することが多いため、この臨床試験から除外される。さらに、活動性脳転移のある患者は、放射線や放射線手術などの他の併用療法から恩恵を受ける可能性があり、症状を軽減できる最も適切な臨床療法を考慮する必要があります。
• ダサチニブまたはシクロスポリンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤または物質による同時治療を必要とする患者は対象外です。酵素誘発性抗けいれん薬を服用している発作障害のある患者を他の薬剤に切り替える努力をすべきである
• 不整脈の可能性を伴う同時治療が必要な患者
• QTc延長（QTc間隔>= 480ミリ秒として定義）またはその他の重大なECG異常
• 抗血栓薬および/または抗血小板薬（例、ワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アスピリン、および/またはイブプロフェン）の使用。例外: アナグレリドを服用している血小板数が著しく増加している CML 患者は対象となります。中心静脈カテーテル予防のために1日あたり2mg未満のワルファリンを必要とする患者は、この研究で許可されます
• ダサチニブ錠剤を嚥下して保持する能力を損なう何らかの症状（例：経口薬の服用が不可能になる胃腸管疾患や点滴栄養の必要性を引き起こす胃腸管疾患、吸収に影響を与える以前の外科的処置、活動性の消化性潰瘍疾患）を持つ患者は除外されます。錠剤は投与前に粉砕してはなりません

• 患者は、NYHA クラス III 以上として定義され、以下のように定義される臨床的に重大な心血管疾患を有していない可能性があります。

  • 6か月以内の心筋梗塞または心室頻脈性不整脈
  • 延長された QTc >= 480 ミリ秒 (フリデリシア補正)
  • 駆出率が施設の正常値よりも低い
  • 重大な伝導異常 (心臓ペースメーカーが存在しない場合)
• 原因不明の心肺症状のある患者（例： 息切れ、胸痛など）QTc延長を除外するために、心電図（EKG）に加えて、必要に応じて負荷試験を伴うまたは伴わないベースライン心エコー図によって評価する必要があります。主任研究者の裁量により、患者は心臓専門医に紹介される場合があります。基礎的な心肺機能障害のある患者は研究から除外されるべきである
• 制御不能な併発疾患には以下が含まれますが、これらに限定されません：進行中の感染症または活動性の感染症。先天性（フォンヴィレブランド病）または後天性（抗第VIII因子抗体）疾患を含む重大な出血疾患の病歴;大量の胸水。または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
• 妊娠中の女性は、ダサチニブを用いた動物実験で、非毒性の母体用量で胎児死亡率と胎児の骨格変化が示されているため、この研究から除外されている。ダサチニブによる母親の治療に続発する授乳中のヒト乳児における有害事象の潜在的リスクは不明だが、潜在的なリスクがあるため、母親がダサチニブによる治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要がある。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は、ダサチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため対象外となります。さらに、これらの患者は骨髄抑制療法で治療されると致死性感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている患者に対して適切な研究が行われます。
• 既知の先天性または後天性免疫不全症
• CD4+ 数が 350/μl 未満
• Bcr-Abl の変異はダサチニブに対する耐性を与えることが知られています。 （注：Bcr-Abl 変異が評価されていない患者は、スクリーニングでこの評価を受けることになります。患者は登録して治療を開始することが許可されます。スクリーニング分析により、ダサチニブに対する耐性を与えることが知られている Bcr-Abl 変異が明らかになった場合、患者は治療を受けることになります。研究への参加を中止しました）
• 造血幹細胞移植歴のある方