Dasatinibe e Ciclosporina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Crônica Refratária ou Intolerante ao Mesilato de Imatinibe

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mielóide crônica (LMC) confirmada histológica ou citologicamente, cromossomo Filadélfia positivo (Ph+)

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de:

  • LMC Ph+ de fase crônica de novo e não ter recebido terapia com um inibidor de tirosina quinase (TKI) por mais de 2 semanas antes da inscrição
  • OU LMC Ph+ em fase crônica refratária ou com intolerância ao tratamento com terapia com imatinibe ou nilotinibe; os pacientes em tratamento com dasatinibe que têm doença refratária podem ser considerados para inclusão, a critério dos PIs, se outras opções terapêuticas não forem consideradas prováveis ​​de serem eficazes (por exemplo, intolerância prévia ou refratariedade ao nilotinibe); avaliação e consideração do transplante de células-tronco hematopoiéticas conforme apropriado para a condição do paciente pelo hematologista/oncologista responsável pelo tratamento primário do paciente deve ocorrer antes da inscrição neste estudo
  • OU LMC Ph+ de fase crônica, sem remissão molecular completa após 3 meses de tratamento com imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe
  • OU LMC Ph+ de fase acelerada, para a qual o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas está sendo planejado e para a qual nenhuma quimioterapia citotóxica está planejada antes do condicionamento, e pode-se esperar razoavelmente que participe por um período mínimo de um mês antes do transplante
  • OU LMC Ph+ de fase acelerada, para a qual o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas não é uma opção terapêutica (devido à idade ou falta de doador aceitável, por exemplo) e pode-se esperar que participe por um período mínimo de um mês
• A LMC em fase crônica deve ser definida pela presença de menos de 15% de blastos, menos de 20% de basófilos e menos de 30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico e na medula óssea, sem envolvimento extramedular, exceto fígado e baço, e sem evidência de evolução clonal (O'Brien et al., 2003)
• Falha no tratamento/doença refratária deve ser definida como resposta hematológica menor que completa em 3 meses, nenhuma resposta citogenética em 6 meses, resposta citogenética menor que parcial em 12 meses, resposta citogenética menor que completa em 18 meses, OU perda de CHR, perda de CCyR, anormalidades cromossômicas clonais, detecção de mutações insensíveis ao imatinibe ou aumento de 1 log no nível de transcrição BCR-ABL da melhor resposta molecular documentada em 2 amostras com pelo menos um mês de intervalo (Baccarani et al., 2009)
• A intolerância à terapia com TKI deve ser definida por efeitos tóxicos não hematológicos de qualquer grau, levando a não adesão intermitente ou crônica, redução repetida da dose ou atrasos na dosagem contínua ou descontinuação do Imatinibe
• A LMC de fase acelerada deve ser definida como a presença de >= 15-29% de blastos, >= 20% de basófilos, ou >= 30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico ou na medula óssea, trombocitopenia não relacionada à terapia ou evidência de citogenética clonal evolução (Kantarjian et al., 1993)

• Terapia Prévia

  • Os pacientes devem ter descontinuado o imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe pelo menos 7 dias antes de iniciar a terapia do estudo; este período de washout pode ser omitido a critério dos PIs, se for determinado que o washout pode afetar adversamente o atendimento ao paciente
  • Os pacientes devem descontinuar a hidroxiureia ou interferon pelo menos 7 dias antes de iniciar a terapia do estudo
• Esperança de vida superior a 1 mês
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Contagem absoluta de CD4+ >= 350/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os efeitos do dasatinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores de PTK são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após a entrada no estudo; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por um mínimo de 30 dias após a descontinuação da terapia do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; as mulheres lactantes devem concordar em não amamentar uma criança durante este estudo ou dentro de 30 dias após a descontinuação da terapia do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou falha na recuperação de eventos adversos (exceto alopecia) para Grau = < 1 ou para a linha de base (se houver Grau 2 persistente, crônico e estável ), devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• As metástases cerebrais conhecidas excluem os pacientes deste ensaio clínico porque esses pacientes têm um prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; além disso, pacientes com metástases cerebrais ativas podem se beneficiar de outra terapia concomitante, como radiação ou radiocirurgia, e devem ser considerados para a terapia clínica mais apropriada que pode fornecer alívio dos sintomas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a dasatinibe ou ciclosporina
• Os pacientes que necessitam de tratamento concomitante com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 não são elegíveis; esforços devem ser feitos para trocar os pacientes com um distúrbio convulsivo que estão tomando agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos para outros medicamentos
• Pacientes que requerem tratamento concomitante com potencial pró-arrítmico
• Prolongamento do QTc (definido como um intervalo QTc >= 480 ms) ou outras anormalidades significativas no ECG
• Uso de agentes antitrombóticos e/ou antiplaquetários (por exemplo, varfarina, heparina, heparina de baixo peso molecular, aspirina e/ou ibuprofeno); exceção: pacientes com LMC que têm contagens de plaquetas significativamente elevadas tomando anagrelida são elegíveis; pacientes que requerem < 2 mg de varfarina por dia para profilaxia de cateter venoso central são permitidos neste estudo
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter os comprimidos de dasatinibe são excluídos; os comprimidos não podem ser esmagados antes da administração

• Os pacientes podem não ter nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, definida como NYHA classe III ou superior e como segue:

  • Infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular em 6 meses
  • QTc prolongado >= 480 mseg (correção de Fridericia)
  • Fração de ejeção menor que o normal institucional
  • Grande anormalidade de condução (a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente)
• Doentes com quaisquer sintomas cardiopulmonares de causa desconhecida (p. falta de ar, dor no peito, etc.) devem ser avaliados por um ecocardiograma inicial com ou sem teste de estresse, conforme necessário, além do eletrocardiograma (ECG) para descartar o prolongamento do intervalo QTc; o paciente pode ser encaminhado para um cardiologista a critério do investigador principal; pacientes com disfunção cardiopulmonar subjacente devem ser excluídos do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, o seguinte: infecção ativa ou contínua; história de distúrbios hemorrágicos significativos, incluindo distúrbios congênitos (doença de von Willebrand) ou adquiridos (anticorpos antifator VIII); grandes derrames pleurais; ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque estudos em animais com dasatinibe mostraram embrioletalidade e alterações esqueléticas fetais em doses maternas não tóxicas; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes humanos lactentes secundários ao tratamento da mãe com dasatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dasatinibe
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o dasatinibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Imunodeficiência congênita ou adquirida conhecida
• Contagem de CD4+ inferior a 350/µl
• Mutação em Bcr-Abl conhecida por conferir resistência ao dasatinib; (N.B. pacientes para os quais as mutações Bcr-Abl não foram avaliadas terão essa avaliação na triagem; eles poderão se inscrever e iniciar a terapia; se a análise de triagem revelar mutação Bcr-Abl conhecida por conferir resistência ao dasatinibe, o paciente será descontinuado da participação no estudo)
• Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas