Dasatinib a cyklosporin v léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií refrakterní nebo netolerující imatinib mesylát

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou chronickou myeloidní leukémii (CML), pozitivní na chromozom Philadelphia (Ph+)

• Pacienti musí mít diagnózu:

  • de novo chronická fáze Ph+ CML a nebyli léčeni inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) déle než 2 týdny před zařazením
  • NEBO chronická fáze Ph+ CML refrakterní na léčbu imatinibem nebo nilotinibem nebo s její intolerancí; o zařazení pacientů léčených dasatinibem, kteří mají refrakterní onemocnění, lze zvážit zařazení na základě uvážení PI, pokud jiné terapeutické možnosti nejsou považovány za pravděpodobně účinné (např. předchozí nesnášenlivost nebo odolnost vůči nilotinibu); před zařazením do této studie by mělo primární ošetřující hematolog/onkolog vyhodnotit a zvážit transplantaci krvetvorných kmenových buněk podle stavu pacienta
  • NEBO chronická fáze Ph+ CML, bez kompletní molekulární remise po 3 měsících léčby imatinibem, nilotinibem nebo dasatinibem
  • OR akcelerovaná fáze Ph+ CML, pro kterou se plánuje alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk a pro kterou se před přípravou neplánuje žádná cytotoxická chemoterapie a lze důvodně očekávat, že se bude účastnit minimálně jeden měsíc před transplantací
  • OR akcelerovaná fáze Ph+ CML, pro kterou není alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk terapeutickou možností (například kvůli věku nebo nedostatku přijatelného dárce) a lze důvodně očekávat, že se bude účastnit minimálně jeden měsíc
• Chronická fáze CML je definována přítomností méně než 15 % blastů, méně než 20 % bazofilů a méně než 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi a kostní dřeni, žádným extramedulárním postižením kromě jater a sleziny a žádným důkazem klonální evoluce (O'Brien et al., 2003)
• Selhání léčby/refrakterní onemocnění je definováno jako méně než úplná hematologická odpověď za 3 měsíce, žádná cytogenetická odpověď za 6 měsíců, menší než částečná cytogenetická odpověď za 12 měsíců, menší než úplná cytogenetická odpověď za 18 měsíců, NEBO ztráta CHR, ztráta CCyR, klonální chromozomální abnormality, detekce mutací necitlivých na imatinib nebo 1 log zvýšení hladiny transkriptu BCR-ABL od nejlepší molekulární odpovědi dokumentované na 2 vzorcích s odstupem alespoň jednoho měsíce (Baccarani et al., 2009)
• Nesnášenlivost terapie TKI bude definována nehematologickými toxickými účinky jakéhokoli stupně vedoucí k intermitentní nebo chronické nesouladu s imatinibem, opakovanému snížení dávky nebo zpoždění v kontinuálním dávkování nebo přerušení léčby
• Akcelerovaná fáze CML je definována jako přítomnost >= 15-29 % blastů, >= 20 % bazofilů nebo >= 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi nebo kostní dřeni, trombocytopenie nesouvisející s léčbou nebo důkazy cytogenetického klonálního evoluce (Kantarjian et al., 1993)

• Předchozí terapie

  • Pacienti musí vysadit imatinib, nilotinib nebo dasatinib alespoň 7 dní před zahájením studijní terapie; toto vymývací období může být podle uvážení PI vynecháno, pokud se zjistí, že vymývání může nepříznivě ovlivnit péči o pacienta
  • Pacienti musí vysadit hydroxymočovinu nebo interferon alespoň 7 dní před zahájením studijní terapie
• Očekávaná délka života delší než 1 měsíc
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Absolutní počet CD4+ >= 350/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Účinky dasatinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory PTK jsou teratogenní, musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test do 7 dnů od vstupu do studie; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu minimálně 30 dnů po ukončení studijní terapie; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit dítě během této studie nebo do 30 dnů po ukončení studijní terapie
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie nebo radioterapie do 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo selhání zotavení z nežádoucích příhod (kromě alopecie) na stupeň =< 1 nebo na výchozí hodnotu (pokud je trvalý, chronický, stabilní stupeň 2 ), kvůli činidlům podaným o více než 4 týdny dříve
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Známé mozkové metastázy vylučují pacienty z této klinické studie, protože tito pacienti mají špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; navíc pacienti, kteří mají aktivní mozkové metastázy, mohou mít prospěch z jiné souběžné terapie, jako je ozařování nebo radiochirurgie, a měli by být zváženi pro nejvhodnější klinickou terapii, která může poskytnout úlevu od příznaků
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dasatinib nebo cyklosporin
• Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu jakýmikoli léky nebo látkami, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí; je třeba vyvinout úsilí k převedení pacientů se záchvatovým onemocněním, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy, na jiné léky
• Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu s proarytmickým potenciálem
• Prodloužení QTc (definované jako QTc interval >= 480 ms) nebo jiné významné abnormality EKG
• Použití antitrombotických a/nebo protidestičkových činidel (např. warfarin, heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, aspirin a/nebo ibuprofen); výjimka: vhodní jsou pacienti s CML, kteří mají významně zvýšený počet krevních destiček užívající anagrelid; pacienti, kteří potřebují < 2 mg warfarinu denně pro profylaxi centrálního žilního katetru, jsou povoleni v této studii
• Pacienti s jakýmkoli onemocněním (např. onemocněním gastrointestinálního traktu, které má za následek nemožnost užívat perorální léky nebo požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a uchovávat tablety dasatinibu, jsou vyloučeni; tablety se před podáním nesmí drtit

• Pacienti nemusí mít žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění definované jako NYHA třída III nebo vyšší a následovně:

  • Infarkt myokardu nebo ventrikulární tachyarytmie do 6 měsíců
  • Prodloužený QTc >= 480 ms (korekce Fridericia)
  • Ejekční frakce nižší než ústavní norma
  • Velká porucha vedení (pokud není přítomen kardiostimulátor)
• Pacienti s jakýmikoli kardiopulmonálními příznaky neznámé příčiny (např. dušnost, bolest na hrudi atd.) by měl být podle potřeby kromě elektrokardiogramu (EKG) hodnocen základním echokardiogramem se zátěžovým testem nebo bez něj, aby se vyloučilo prodloužení QTc; pacient může být odeslán ke kardiologovi podle uvážení hlavního zkoušejícího; pacienti se základní kardiopulmonální dysfunkcí by měli být ze studie vyloučeni
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, následující: probíhající nebo aktivní infekce; anamnéza významné poruchy krvácení, včetně vrozených (von Willebrandova choroba) nebo získaných (protilátky proti faktoru VIII) poruch; velké pleurální výpotky; nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studie na zvířatech s dasatinibem prokázaly embryoletalitu a fetální skeletální změny při netoxických dávkách pro matku; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených lidských kojenců sekundární k léčbě matky dasatinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dasatinibem
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s dasatinibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Známá vrozená nebo získaná imunodeficience
• Počet CD4+ nižší než 350/µl
• Mutace v Bcr-Abl, o které je známo, že uděluje rezistenci na dasatinib; (Pozn. pacienti, u kterých nebyly hodnoceny mutace Bcr-Abl, budou mít toto hodnocení ve screeningu; bude jim umožněno zapsat se a zahájit léčbu; pokud screeningová analýza odhalí mutaci Bcr-Abl, o které je známo, že způsobuje rezistenci na dasatinib, bude pacient přerušena účast na studiu)
• Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk