Dasatinib och cyklosporin vid behandling av patienter med kronisk myelogen leukemi som är refraktär eller intolerant mot imatinibmesylat

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad kronisk myelogen leukemi (KML), Philadelphia-kromosompositiv (Ph+)

• Patienter måste ha diagnosen:

  • de novo Ph+ CML i kronisk fas och inte har fått behandling med en tyrosinkinashämmare (TKI) i mer än 2 veckor före inskrivning
  • ELLER kronisk fas Ph+ KML som är refraktär mot eller med intolerans mot behandling med imatinib- eller nilotinibbehandling; Patienter som behandlas med dasatinib och som har en refraktär sjukdom kan övervägas för inkludering, efter PI:s beslut, om andra terapeutiska alternativ inte bedöms sannolikt vara effektiva (t. tidigare intolerans eller refraktäritet mot nilotinib); utvärdering för och övervägande av hematopoetisk stamcellstransplantation som är lämplig för patientens tillstånd av patientens primära behandlande hematolog/onkolog bör ske innan inskrivningen i denna studie
  • ELLER kronisk fas Ph+ KML, utan fullständig molekylär remission efter 3 månaders behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib
  • ELLER accelererad fas Ph+ CML, för vilken allogen hematopoetisk stamcellstransplantation planeras, och för vilken ingen cytotoxisk kemoterapi är planerad före konditionering och rimligen kan förväntas delta i minst en månad före transplantation
  • ELLER accelererad fas Ph+ CML, för vilken allogen hematopoetisk stamcellstransplantation inte är ett terapeutiskt alternativ (på grund av ålder eller brist på acceptabel donator, till exempel), och rimligen kan förväntas delta i minst en månad
• KML i kronisk fas ska definieras av närvaron av färre än 15 % blaster, färre än 20 % basofiler och färre än 30 % blaster plus promyelocyter i det perifera blodet och benmärgen, ingen extramedullär inblandning förutom lever och mjälte, och inga tecken på klonal evolution (O'Brien et al., 2003)
• Behandlingssvikt/refraktär sjukdom ska definieras som mindre än fullständigt hematologiskt svar vid 3 månader, inget cytogenetiskt svar efter 6 månader, mindre än partiellt cytogenetiskt svar vid 12 månader, mindre än fullständigt cytogenetiskt svar vid 18 månader, ELLER förlust av CHR, förlust av CCyR, klonala kromosomavvikelser, detektion av imatinib-okänsliga mutationer eller 1 log ökning av BCR-ABL-transkriptnivån från bästa molekylära respons dokumenterad på 2 prover med minst en månads mellanrum (Baccarani et al., 2009)
• Intolerans mot TKI-terapi ska definieras av icke-hematologiska toxiska effekter av vilken grad som helst som leder till intermittent eller kronisk bristande överensstämmelse med, upprepad dosreduktion eller förseningar i kontinuerlig dosering, eller utsättande av Imatinib
• KML i accelererad fas ska definieras som närvaron av >= 15-29 % blaster, >= 20 % basofiler eller >= 30 % blaster plus promyelocyter i det perifera blodet eller benmärgen, trombocytopeni som inte är relaterad till terapin eller tecken på cytogenetisk klonal evolution (Kantarjian et al., 1993)

• Tidigare terapi

  • Patienterna måste ha avbrutit behandlingen med imatinib, nilotinib eller dasatinib minst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas; denna uttvättningsperiod kan utelämnas enligt PI:erna, om det fastställs att tvättningen kan påverka patientvården negativt
  • Patienterna måste avbryta behandlingen med hydroxiurea eller interferon minst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Förväntad livslängd över 1 månad
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Absolut CD4+-antal >= 350/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Effekterna av dasatinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom PTK-hämmare är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter att studien påbörjats; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i minst 30 dagar efter avslutad studieterapi; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; ammande kvinnor måste gå med på att inte amma ett barn under denna prövning eller inom 30 dagar efter avslutad studieterapi
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före inträde i studien eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar (förutom alopeci) till grad =< 1 eller till baslinjen (om det finns ihållande, kronisk, stabil grad 2 ), på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Kända hjärnmetastaser utesluter patienter från denna kliniska prövning eftersom sådana patienter har en dålig prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; dessutom kan patienter som har aktiva hjärnmetastaser dra nytta av annan samtidig behandling som strålning eller strålkirurgi och bör övervägas för den mest lämpliga kliniska behandlingen som kan ge symtomlindring
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som dasatinib eller ciklosporin
• Patienter som behöver samtidig behandling med mediciner eller substanser som är potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade; ansträngningar bör göras för att byta patienter med krampanfall som tar enzyminducerande antikonvulsiva medel till andra mediciner
• Patienter som behöver samtidig behandling med proarytmisk potential
• QTc-förlängning (definieras som ett QTc-intervall >= 480 msek) eller andra signifikanta EKG-avvikelser
• Användning av antitrombotiska medel och/eller anti-blodplättsmedel (t.ex. warfarin, heparin, lågmolekylärt heparin, aspirin och/eller ibuprofen); undantag: patienter med KML som har signifikant förhöjda trombocytantal som tar anagrelid är berättigade; patienter som behöver < 2 mg warfarin per dag för profylax av central venkateter är tillåtna i denna studie
• Patienter med något tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som leder till oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla dasatinib-tabletter är uteslutna; tabletter får inte krossas före administrering

• Patienter kanske inte har någon kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, definierad som NYHA klass III eller högre och enligt följande:

  • Myokardinfarkt eller ventrikulär takyarytmi inom 6 månader
  • Förlängd QTc >= 480 ms (Fridericia-korrigering)
  • Ejektionsfraktion mindre än institutionell normal
  • Stor överledningsstörning (såvida det inte finns en pacemaker)
• Patienter med kardiopulmonella symtom av okänd orsak (t. andnöd, bröstsmärta, etc.) bör utvärderas med ett baslinjeekokardiogram med eller utan stresstest vid behov utöver elektrokardiogram (EKG) för att utesluta QTc-förlängning; patienten kan remitteras till en kardiolog efter huvudutredarens gottfinnande; Patienter med underliggande kardiopulmonell dysfunktion bör uteslutas från studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande: pågående eller aktiv infektion; historia av betydande blödningsrubbningar, inklusive medfödda (von Willebrands sjukdom) eller förvärvade (anti-faktor VIII-antikroppar) sjukdomar; stora pleurautgjutningar; eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom djurstudier med dasatinib har visat embryodödlighet och fostrets skelettförändringar vid icke-toxiska maternala doser; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande mänskliga spädbarn sekundärt till mammans behandling med dasatinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dasatinib
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med dasatinib; dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Känd medfödd eller förvärvad immunbrist
• CD4+-tal mindre än 350/µl
• Mutation i Bcr-Abl känd för att ge resistens mot dasatinib; (OBS: patienter för vilka Bcr-Abl-mutationer inte har utvärderats, kommer att ha denna bedömning vid screening; de kommer att tillåtas att anmäla sig och initiera terapi; om screeninganalys avslöjar Bcr-Abl-mutation som är känd för att ge resistens mot dasatinib, kommer patienten att vara avbröts från studiedeltagande)
• Tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation