Dazatynib i cyklosporyna w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową oporną lub nietolerującą mesylanu imatynibu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie przewlekłą białaczkę szpikową (CML), dodatni chromosom Philadelphia (Ph+)

• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowane:

  • CML de novo w fazie przewlekłej Ph+ i nie otrzymywali leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) przez ponad 2 tygodnie przed włączeniem
  • LUB faza przewlekła CML Ph+ oporna na leczenie lub z nietolerancją leczenia imatynibem lub nilotynibem; pacjentów leczonych dazatynibem, u których choroba jest oporna na leczenie, można rozważyć włączenie według uznania PI, jeśli inne opcje terapeutyczne nie zostaną uznane za skuteczne (np. wcześniejsza nietolerancja lub oporność na nilotynib); ocena i rozważenie przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych stosownie do stanu pacjenta przez głównego hematologa/onkologa prowadzącego pacjenta powinna nastąpić przed włączeniem do tego badania
  • LUB faza przewlekła CML Ph+, bez całkowitej remisji molekularnej po 3 miesiącach leczenia imatynibem, nilotynibem lub dazatynibem
  • LUB faza akceleracji CML Ph+, w przypadku której planuje się allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych i w przypadku której nie planuje się chemioterapii cytotoksycznej przed kondycjonowaniem i można zasadnie oczekiwać, że będzie ona uczestniczyć przez co najmniej jeden miesiąc przed przeszczepem
  • LUB CML w fazie akceleracji Ph+, w przypadku której allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych nie jest opcją terapeutyczną (np.
• CML w fazie przewlekłej definiuje się jako obecność mniej niż 15% blastów, mniej niż 20% bazofilów i mniej niż 30% blastów i promielocytów we krwi obwodowej i szpiku kostnym, brak zajęcia pozaszpikowego poza wątrobą i śledzioną oraz brak dowodów na ewolucja klonalna (O'Brien i in., 2003)
• Niepowodzenie leczenia/chorobę oporną na leczenie definiuje się jako mniej niż całkowitą odpowiedź hematologiczną po 3 miesiącach, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 6 miesiącach, mniej niż częściową odpowiedź cytogenetyczną po 12 miesiącach, mniej niż całkowitą odpowiedź cytogenetyczną po 18 miesiącach LUB utratę CHR, utratę CCyR, klonalne nieprawidłowości chromosomalne, wykrycie mutacji niewrażliwych na imatynib lub wzrost poziomu transkryptu BCR-ABL o 1 log z najlepszej odpowiedzi molekularnej udokumentowanej na 2 próbkach w odstępie co najmniej jednego miesiąca (Baccarani i in., 2009)
• Nietolerancję terapii TKI definiuje się jako niehematologiczne skutki toksyczne dowolnego stopnia prowadzące do okresowego lub przewlekłego nieprzestrzegania zaleceń, wielokrotnego zmniejszania dawki lub opóźnień w ciągłym podawaniu lub odstawienia imatynibu
• CML w fazie akceleracji definiuje się jako obecność >= 15-29% blastów, >= 20% bazofili lub >= 30% blastów i promielocytów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym, małopłytkowość niezwiązana z terapią lub dowód cytogenetycznej klonalnej ewolucja (Kantarjian i in., 1993)

• Wcześniejsza terapia

  • Pacjenci muszą odstawić imatynib, nilotynib lub dazatynib co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii; ten okres wymywania może zostać pominięty według uznania PI, jeśli zostanie ustalone, że wymywanie może niekorzystnie wpłynąć na opiekę nad pacjentem
  • Pacjenci muszą odstawić hydroksymocznik lub interferon co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Oczekiwana długość życia powyżej 1 miesiąca
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Bezwzględna liczba CD4+ >= 350/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Wpływ dazatynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory PTK mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od włączenia do badania; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; kobiety karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią dziecka podczas tego badania lub w ciągu 30 dni od przerwania badanej terapii
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub brak powrotu do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych (z wyjątkiem łysienia) do stopnia =< 1 lub do stanu wyjściowego (jeśli występuje uporczywy, przewlekły, stabilny stopień 2) ), ze względu na środki podane ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Znane przerzuty do mózgu wykluczają pacjentów z tego badania klinicznego, ponieważ tacy pacjenci mają złe rokowania i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; ponadto pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu mogą odnosić korzyści z innego równoczesnego leczenia, takiego jak radioterapia lub radiochirurgia, i należy rozważyć najbardziej odpowiednią terapię kliniczną, która może zapewnić złagodzenie objawów
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dazatynibu lub cyklosporyny
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia jakimikolwiek lekami lub substancjami, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się; należy dołożyć starań, aby zmienić pacjentów z napadami padaczkowymi, którzy przyjmują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy, na inne leki
• Pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia o działaniu proarytmicznym
• wydłużenie odstępu QTc (zdefiniowane jako odstęp QTc >= 480 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG
• Stosowanie środków przeciwzakrzepowych i/lub przeciwpłytkowych (np. warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, aspiryna i/lub ibuprofen); wyjątek: pacjenci z CML ze znacznie podwyższoną liczbą płytek krwi, przyjmujący anagrelid, kwalifikują się; do tego badania dopuszczono pacjentów, którzy wymagają < 2 mg warfaryny dziennie w celu profilaktyki założenia cewnika do żyły centralnej
• Wykluczeni są pacjenci z jakąkolwiek chorobą (np. chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego, wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową), która upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek dazatynibu; Tabletek nie można kruszyć przed podaniem

• U pacjentów nie może występować żadna klinicznie istotna choroba układu krążenia, zdefiniowana jako klasa III lub wyższa według NYHA, w następujący sposób:

  • Zawał mięśnia sercowego lub tachyarytmia komorowa w ciągu 6 miesięcy
  • Wydłużony QTc >= 480 ms (poprawka Fridericia)
  • Frakcja wyrzutowa mniejsza niż norma instytucjonalna
  • Poważna nieprawidłowość przewodzenia (chyba że obecny jest rozrusznik serca)
• Pacjenci z objawami sercowo-płucnymi o nieznanej przyczynie (np. duszność, ból w klatce piersiowej itp.) należy ocenić za pomocą podstawowego badania echokardiograficznego z lub bez testu wysiłkowego, jeśli to konieczne, oprócz elektrokardiogramu (EKG) w celu wykluczenia wydłużenia odstępu QTc; pacjent może zostać skierowany do kardiologa według uznania głównego badacza; z badania należy wykluczyć pacjentów ze współistniejącą dysfunkcją krążeniowo-oddechową
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub aktywna infekcja; historia istotnej skazy krwotocznej, w tym wrodzonej (choroba von Willebranda) lub nabytej (przeciwciała przeciw czynnikowi VIII); duże wysięki opłucnowe; lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badania na zwierzętach z zastosowaniem dazatynibu wykazały śmiertelność zarodków i zmiany w szkielecie płodu przy nietoksycznych dawkach dla matek; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki dazatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dazatynibem
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dazatynibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Znany wrodzony lub nabyty niedobór odporności
• Liczba CD4+ mniejsza niż 350/µl
• Mutacja w Bcr-Abl, o której wiadomo, że nadaje oporność na dazatynib; (N.B. pacjenci, u których nie oceniono mutacji Bcr-Abl, zostaną poddani tej ocenie podczas badań przesiewowych; będą mogli zostać włączeni do badania i rozpocząć terapię; jeśli analiza przesiewowa ujawni mutację Bcr-Abl, o której wiadomo, że nadaje oporność na dazatynib, pacjent zostanie rezygnacja z udziału w badaniu)
• Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych w przeszłości