Dasatinib og cyklosporin ved behandling av pasienter med kronisk myelogen leukemi som er refraktær eller intolerant overfor imatinibmesylat

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet kronisk myelogen leukemi (CML), Philadelphia-kromosompositiv (Ph+)

• Pasienter må ha diagnosen:

  • de novo kronisk fase Ph+ CML, og ikke har mottatt behandling med en tyrosinkinasehemmer (TKI) i mer enn 2 uker før påmelding
  • ELLER kronisk fase Ph+ CML refraktær mot eller med intoleranse av behandling med imatinib- eller nilotinib-behandling; Pasienter som behandles med dasatinib som har refraktær sykdom kan vurderes for inkludering, etter PI-enes skjønn, hvis andre terapeutiske alternativer ikke anses å være effektive (f.eks. tidligere intoleranse eller refraktær mot nilotinib); evaluering for og vurdering av hematopoetisk stamcelletransplantasjon som passer til pasientens tilstand av pasientens primære behandlende hematolog/onkolog bør skje før innmelding i denne studien
  • ELLER kronisk fase Ph+ CML, uten fullstendig molekylær remisjon etter 3 måneders behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib
  • ELLER akselerert fase Ph+ CML, som allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon planlegges for, og som ingen cytotoksisk kjemoterapi er planlagt før kondisjonering, og som med rimelighet kan forventes å delta i minimum en måned før transplantasjon
  • ELLER akselerert fase Ph+ CML, der allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon ikke er et terapeutisk alternativ (på grunn av alder eller mangel på akseptabel donor, for eksempel), og rimeligvis kan forventes å delta i minimum en måned
• Kronisk fase CML skal defineres ved tilstedeværelsen av færre enn 15 % blaster, færre enn 20 % basofiler og færre enn 30 % blaster pluss promyelocytter i det perifere blodet og benmargen, ingen ekstramedullær involvering unntatt lever og milt, og ingen tegn på klonal evolusjon (O'Brien et al., 2003)
• Behandlingssvikt/refraktær sykdom skal defineres som mindre enn fullstendig hematologisk respons ved 3 måneder, ingen cytogenetisk respons ved 6 måneder, mindre enn partiell cytogenetisk respons ved 12 måneder, mindre enn fullstendig cytogenetisk respons ved 18 måneder, ELLER tap av CHR, tap av CCyR, klonale kromosomale abnormiteter, påvisning av imatinib-ufølsomme mutasjoner eller 1 log økning i BCR-ABL transkripsjonsnivå fra beste molekylære respons dokumentert på 2 prøver med minst en måneds mellomrom (Baccarani et al., 2009)
• Intoleranse for TKI-behandling skal defineres av ikke-hematologiske toksiske effekter av enhver grad som fører til intermitterende eller kronisk manglende overholdelse av, gjentatt dosereduksjon eller forsinkelser i kontinuerlig dosering, eller seponering av Imatinib
• Akselerert fase CML skal defineres som tilstedeværelsen av >= 15-29 % blaster, >= 20 % basofiler, eller >= 30 % blaster pluss promyelocytter i det perifere blodet eller benmargen, trombocytopeni som ikke er relatert til terapi, eller tegn på cytogenetisk klonal evolusjon (Kantarjian et al., 1993)

• Tidligere terapi

  • Pasienter må ha seponert imatinib, nilotinib eller dasatinib minst 7 dager før studiebehandlingen starter; denne utvaskingsperioden kan utelates etter PI-enes skjønn hvis det fastslås at utvaskingen kan ha en negativ innvirkning på pasientbehandlingen
  • Pasienter må seponere hydroksyurea eller interferon minst 7 dager før studiebehandlingen starter
• Forventet levealder over 1 måned
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Absolutt CD4+-tall >= 350/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Effekten av dasatinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi PTK-hemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder ha en negativ graviditetstest innen 7 dager etter studiestart; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i minimum 30 dager etter seponering av studieterapi; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; ammende kvinner må godta å ikke amme et barn mens de er på denne prøven eller innen 30 dager etter seponering av studieterapi
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før man går inn i studien eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger (unntatt alopecia) til grad =< 1 eller til baseline (hvis det er vedvarende, kronisk, stabil grad 2) ), på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Kjente hjernemetastaser ekskluderer pasienter fra denne kliniske studien fordi slike pasienter har en dårlig prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser; i tillegg kan pasienter som har aktive hjernemetastaser ha nytte av annen samtidig behandling som stråling eller strålekirurgi, og bør vurderes for den mest passende kliniske behandlingen som kan gi symptomlindring
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dasatinib eller cyklosporin
• Pasienter som trenger samtidig behandling med medisiner eller stoffer som er potente hemmere eller indusere av CYP3A4, er ikke kvalifisert; Det bør gjøres en innsats for å bytte pasienter med en anfallsforstyrrelse som tar enzyminduserende antikonvulsive midler til andre medisiner
• Pasienter som trenger samtidig behandling med proarytmisk potensial
• QTc-forlengelse (definert som et QTc-intervall >= 480 msek) eller andre signifikante EKG-avvik
• Bruk av antitrombotiske og/eller anti-blodplatemidler (f.eks. warfarin, heparin, lavmolekylært heparin, aspirin og/eller ibuprofen); unntak: pasienter med KML som har betydelig forhøyet antall blodplater som tar anagrelid er kvalifisert; Pasienter som trenger < 2 mg warfarin per dag for sentral venekateterprofylakse er tillatt i denne studien
• Pasienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom) som svekker deres evne til å svelge og beholde dasatinib-tabletter er ekskludert; tabletter må ikke knuses før administrering

• Pasienter kan ikke ha noen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, definert som NYHA klasse III eller høyere og som følger:

  • Hjerteinfarkt eller ventrikulær takyarytmi innen 6 måneder
  • Forlenget QTc >= 480 msek (Fridericia-korreksjon)
  • Ejeksjonsfraksjon mindre enn institusjonsnormalen
  • Store ledningsavvik (med mindre en pacemaker er tilstede)
• Pasienter med kardiopulmonale symptomer av ukjent årsak (f. kortpustethet, brystsmerter, etc.) bør evalueres med et baseline ekkokardiogram med eller uten stresstest etter behov i tillegg til elektrokardiogram (EKG) for å utelukke QTc-forlengelse; pasienten kan henvises til en kardiolog etter hovedetterforskerens skjønn; Pasienter med underliggende kardiopulmonal dysfunksjon bør ekskluderes fra studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende: pågående eller aktiv infeksjon; historie med betydelig blødningsforstyrrelse, inkludert medfødte (von Willebrands sykdom) eller ervervede (anti-faktor VIII-antistoffer) lidelser; store pleurale effusjoner; eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dyrestudier med dasatinib har vist embryodødelighet og føtale skjelettforandringer ved ikke-toksiske maternelle doser; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med dasatinib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med dasatinib
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med dasatinib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Kjent medfødt eller ervervet immunsvikt
• CD4+ teller mindre enn 350/µl
• Mutasjon i Bcr-Abl kjent for å gi resistens mot dasatinib; (NB-pasienter som ikke har blitt vurdert Bcr-Abl-mutasjoner, vil ha denne vurderingen i screening; de vil få lov til å melde seg inn og starte terapi; hvis screeningsanalyse avslører Bcr-Abl-mutasjoner kjent for å gi resistens mot dasatinib, vil pasienten bli avbrutt fra studiedeltakelse)
• Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon