Dasatinib og cyclosporin til behandling af patienter med kronisk myelogen leukæmi, der er refraktær eller intolerant over for imatinibmesylat

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet kronisk myelogen leukæmi (CML), Philadelphia-kromosompositiv (Ph+)

• Patienter skal have en diagnose af:

  • de novo kronisk fase Ph+ CML og ikke har modtaget behandling med en tyrosinkinasehæmmer (TKI) i mere end 2 uger før indskrivning
  • ELLER kronisk fase Ph+ CML refraktær over for eller med intolerance over for behandling med imatinib- eller nilotinib-behandling; patienter, der behandles med dasatinib, og som har refraktær sygdom, kan overvejes at blive inkluderet, efter PI'ernes skøn, hvis andre terapeutiske muligheder ikke anses for at være effektive (f. tidligere intolerance eller refraktæritet over for nilotinib); evaluering for og overvejelse af hæmatopoietisk stamcelletransplantation, som er passende i forhold til patientens tilstand af patientens primære behandlende hæmatolog/onkolog, bør finde sted før optagelse i dette forsøg
  • ELLER kronisk fase Ph+ CML, uden fuldstændig molekylær remission efter 3 måneders behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib
  • ELLER accelereret fase Ph+ CML, for hvilken allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation planlægges, og for hvilken der ikke er planlagt cytotoksisk kemoterapi før konditionering, og som med rimelighed kan forventes at deltage i minimum en måned før transplantation
  • ELLER accelereret fase Ph+ CML, hvor allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation ikke er en terapeutisk mulighed (f.eks. på grund af alder eller mangel på acceptabel donor), og med rimelighed kan forventes at deltage i minimum en måned
• Kronisk fase CML skal defineres ved tilstedeværelsen af ​​færre end 15 % blaster, færre end 20 % basofiler og færre end 30 % blaster plus promyelocytter i det perifere blod og knoglemarv, ingen ekstramedullær involvering undtagen lever og milt og ingen tegn på klonal udvikling (O'Brien et al., 2003)
• Behandlingssvigt/refraktær sygdom skal defineres som mindre end fuldstændig hæmatologisk respons efter 3 måneder, ingen cytogenetisk respons efter 6 måneder, mindre end delvis cytogenetisk respons efter 12 måneder, mindre end fuldstændig cytogenetisk respons efter 18 måneder, ELLER tab af CHR, tab af CCyR, klonale kromosomale abnormiteter, påvisning af imatinib-ufølsomme mutationer eller 1 log stigning i BCR-ABL-transkriptniveau fra bedste molekylære respons dokumenteret på 2 prøver med mindst en måneds mellemrum (Baccarani et al., 2009)
• Intolerance over for TKI-terapi skal defineres ved ikke-hæmatologiske toksiske virkninger af enhver grad, der fører til intermitterende eller kronisk manglende overholdelse af, gentagen dosisreduktion eller forsinkelser i kontinuerlig dosering eller seponering af Imatinib
• Accelereret fase CML skal defineres som tilstedeværelsen af ​​>= 15-29 % blaster, >= 20 % basofiler eller >= 30 % blaster plus promyelocytter i det perifere blod eller knoglemarv, trombocytopeni, der ikke er relateret til terapi, eller tegn på cytogenetisk klonal evolution (Kantarjian et al., 1993)

• Forudgående terapi

  • Patienter skal have seponeret imatinib, nilotinib eller dasatinib mindst 7 dage før start af studiebehandling; denne udvaskningsperiode kan udelades efter PI'ernes skøn, hvis det fastslås, at udvaskningen kan have en negativ indvirkning på patientbehandlingen
  • Patienter skal seponere hydroxyurinstof eller interferon mindst 7 dage før start af studiebehandling
• Forventet levetid på mere end 1 måned
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Absolut CD4+-tal >= 350/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Virkningerne af dasatinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi PTK-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsens start; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal indvillige i at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i mindst 30 dage efter seponering af undersøgelsesterapi; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; ammende kvinder skal acceptere ikke at amme et barn under dette forsøg eller inden for 30 dage efter seponering af studieterapi
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før indtræden i undersøgelsen eller manglende helbredelse fra bivirkninger (undtagen alopeci) til grad =< 1 eller til baseline (hvis der er vedvarende, kronisk, stabil grad 2) ), på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Kendte hjernemetastaser udelukker patienter fra dette kliniske forsøg, fordi sådanne patienter har en dårlig prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre uønskede hændelser; desuden kan patienter, der har aktive hjernemetastaser, have gavn af anden samtidig behandling, såsom stråling eller strålekirurgi, og bør overvejes for den mest passende kliniske behandling, der kan give symptomlindring
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dasatinib eller cyclosporin
• Patienter, som kræver samtidig behandling med medicin eller stoffer, der er potente hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke egnede; Der bør gøres en indsats for at skifte patienter med en anfaldssygdom, som tager enzyminducerende antikonvulsive midler, til anden medicin
• Patienter, der kræver samtidig behandling med proarytmisk potentiale
• QTc-forlængelse (defineret som et QTc-interval >= 480 msek) eller andre væsentlige EKG-abnormiteter
• Anvendelse af antitrombotiske og/eller anti-blodplademidler (f.eks. warfarin, heparin, lavmolekylært heparin, aspirin og/eller ibuprofen); undtagelse: patienter med CML, som har signifikant forhøjet trombocyttal, der tager anagrelid, er kvalificerede; patienter, der kræver < 2 mg warfarin om dagen til forebyggelse af centralt venekateter, er tilladt i denne undersøgelse
• Patienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen eller aktiv mavesår), der forringer deres evne til at synke og tilbageholde dasatinib-tabletter, er udelukket; tabletter må ikke knuses før administration

• Patienter har muligvis ikke nogen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, defineret som NYHA klasse III eller højere og som følger:

  • Myokardieinfarkt eller ventrikulær takyarytmi inden for 6 måneder
  • Forlænget QTc >= 480 msek (Fridericia-korrektion)
  • Ejektionsfraktion mindre end institutionel normal
  • Større ledningsabnormitet (medmindre en pacemaker er til stede)
• Patienter med kardiopulmonale symptomer af ukendt årsag (f. åndenød, brystsmerter osv.) bør evalueres ved et baseline-ekkokardiogram med eller uden stresstest efter behov ud over elektrokardiogram (EKG) for at udelukke QTc-forlængelse; patienten kan henvises til en kardiolog efter den primære investigators skøn; patienter med underliggende kardiopulmonal dysfunktion bør udelukkes fra undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende: igangværende eller aktiv infektion; anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, herunder medfødte (von Willebrands sygdom) eller erhvervede (anti-faktor VIII-antistoffer) lidelser; store pleurale effusioner; eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dyreforsøg med dasatinib har vist embryodødelighed og føtale skeletændringer ved ikke-toksiske moderdoser; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende menneskelige spædbørn sekundært til behandling af moderen med dasatinib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med dasatinib
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dasatinib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Kendt medfødt eller erhvervet immundefekt
• CD4+ tæller mindre end 350/µl
• Mutation i Bcr-Abl kendt for at give resistens over for dasatinib; (NB-patienter, for hvem Bcr-Abl-mutationer ikke er blevet vurderet, vil have denne vurdering i screening; de vil få lov til at tilmelde sig og påbegynde behandling; hvis screeningsanalyse afslører Bcr-Abl-mutation, der vides at give resistens over for dasatinib, vil patienten blive afbrudt fra studiedeltagelse)
• Forudgående hæmatopoietisk stamcelletransplantation