Dazatinib és ciklosporin az imatinib-mezilátra refrakter vagy intoleráns krónikus mielogén leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt krónikus mielogén leukémiával (CML), Philadelphia kromoszóma pozitívnak (Ph+) kell rendelkezniük.

• A betegeknek a következőket kell diagnosztizálniuk:

  • de novo krónikus fázisú Ph+ CML, és nem részesültek tirozin-kináz gátló (TKI) kezelésben több mint 2 hétig a beiratkozás előtt
  • VAGY krónikus fázisú Ph+ CML, amely refrakter vagy intolerancia az imatinib- vagy nilotinib-kezelésre; A PI-k döntése alapján megfontolható a dazatinibbel kezelt, refrakter betegségben szenvedő betegek bevonása, ha más terápiás lehetőségek nem tekinthetők hatékonynak (pl. korábbi intolerancia vagy refrakter nilotinib); A vérképző őssejt-transzplantációt a beteg állapotának megfelelően a beteg elsődleges kezelő hematológusának/onkológusának értékelnie és mérlegelnie kell a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
  • VAGY krónikus fázisú Ph+ CML, teljes molekuláris remisszió nélkül 3 hónapos imatinib-, nilotinib- vagy dasatinib-kezelés után
  • VAGY akcelerált fázisú Ph+ CML, amelyre allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt terveznek, és amelyre nem terveznek citotoxikus kemoterápiát a kondicionálás előtt, és ésszerűen várható, hogy a transzplantáció előtt legalább egy hónapig részt vesz
  • VAGY akcelerált fázisú Ph+ CML, amelyben az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció nem terápiás lehetőség (például életkor vagy elfogadható donor hiánya miatt), és ésszerűen elvárható, hogy legalább egy hónapig részt vegyen.
• A krónikus fázisú CML-t úgy kell meghatározni, hogy a perifériás vérben és a csontvelőben kevesebb mint 15% blaszt, kevesebb mint 20% bazofil és kevesebb, mint 30% blaszt plusz promyelociták vannak jelen a perifériás vérben és a csontvelőben, nincs extramedulláris érintettség, kivéve a májat és a lépet, és nincs bizonyíték klonális evolúció (O'Brien et al., 2003)
• A kezelés sikertelensége/refrakter betegség a következőképpen definiálható: kevesebb, mint 3 hónapos teljes hematológiai válasz, 6 hónap múlva nincs citogenetikai válasz, kevesebb, mint részleges citogenetikai válasz 12 hónap után, kevesebb, mint teljes citogenetikai válasz 18 hónap után, VAGY a CHR elvesztése, CCyR, klonális kromoszóma-rendellenességek, imatinibérzéketlen mutációk kimutatása, vagy a BCR-ABL transzkriptumszintjének 1 logaritmikus növekedése a legjobb molekuláris válaszhoz képest, 2 mintán dokumentálva, legalább egy hónapos különbséggel (Baccarani et al., 2009)
• A TKI-terápia intoleranciáját bármely fokozatú nem hematológiai toxikus hatások határozzák meg, amelyek az Imatinib-kezelés időszakos vagy krónikus be nem tartásához, ismételt dóziscsökkentéshez vagy a folyamatos adagolás késleltetéséhez vagy az imatinib kezelés abbahagyásához vezetnek.
• Az akcelerált fázisú CML a blasztok >= 15-29%-a, bazofilek >= 20%-a vagy >= 30% blaszt plusz promyelociták jelenléte a perifériás vérben vagy a csontvelőben, a terápiától független thrombocytopenia vagy a citogenetikai klonális jelek. evolúció (Kantarjian et al., 1993)

• Előzetes terápia

  • A betegeknek a vizsgálati terápia megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk az imatinib, nilotinib vagy dazatinib adását; ez a kimosódási időszak a PI-k belátása szerint elhagyható, ha megállapítást nyer, hogy a kimosódás hátrányosan befolyásolhatja a betegellátást
  • A betegeknek fel kell függeszteniük a hidroxi-karbamid vagy interferon adását legalább 7 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt
• A várható élettartam több mint 1 hónap
• ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Abszolút CD4+ szám >= 350/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A dazatinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; emiatt, és mivel a PTK-gátlókról ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül; a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati terápia abbahagyását követően legalább 30 napig; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a szoptató nőknek bele kell egyezniük, hogy nem szoptatnak gyermeket a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgálati terápia abbahagyását követő 30 napon belül
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia vagy sugárterápia 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy a nemkívánatos eseményekből (kivéve alopecia) való gyógyulás sikertelensége =< 1 vagy a kiindulási szintre (ha tartós, krónikus, stabil, 2. fokozat van). ), több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatt
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ismert agyi áttétek kizárják a betegeket ebből a klinikai vizsgálatból, mivel ezeknek a betegeknek rossz a prognózisa, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; ezen túlmenően az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek előnyére válhat más egyidejű kezelés, például sugárkezelés vagy sugársebészet, és mérlegelni kell a legmegfelelőbb klinikai terápia kiválasztását, amely enyhítheti a tüneteket.
• A dasatinibhez vagy a ciklosporinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akiknek egyidejű kezelésre van szükségük olyan gyógyszerekkel vagy anyagokkal, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók; törekedni kell arra, hogy a görcsrohamban szenvedő betegeket, akik enzimindukáló görcsoldó szereket szednek, más gyógyszerekre váltsák
• Proaritmiás potenciállal rendelkező betegek, akik egyidejű kezelést igényelnek
• QTc-megnyúlás (QTc-intervallum >= 480 msec) vagy egyéb jelentős EKG-rendellenességek
• Antitrombotikus és/vagy vérlemezke-ellenes szerek (például warfarin, heparin, kis molekulatömegű heparin, aszpirin és/vagy ibuprofen) alkalmazása; kivétel: az anagrelidet szedő CML-ben szenvedő betegek, akiknél jelentősen emelkedett a vérlemezkeszám, jogosultak; olyan betegek vehetnek részt ebben a vizsgálatban, akiknek napi 2 mg-nál kevesebb warfarinra van szükségük a központi vénás katéteres profilaxishoz.
• Kizárják azokat a betegeket, akik bármilyen olyan betegségben szenvednek (pl. gyomor-bél traktus betegsége, amely nem képes szájon át szedni gyógyszert vagy iv. táplálékra van szükség, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások vagy aktív peptikus fekélybetegség), amely rontja a dasatinib tabletta lenyelési és visszatartási képességét; a tablettákat beadás előtt nem lehet összetörni

• Előfordulhat, hogy a betegek nem szenvednek klinikailag jelentős, NYHA III-as vagy magasabb osztályú kardiovaszkuláris betegségben, és az alábbiak szerint:

  • Szívinfarktus vagy kamrai tachyarrhythmia 6 hónapon belül
  • Megnyúlt QTc >= 480 msec (Fridericia korrekció)
  • A kilökődési hányad kisebb, mint az intézményi normál
  • Jelentős vezetési rendellenesség (kivéve, ha szívritmus-szabályozó van jelen)
• Azok a betegek, akiknél bármilyen, ismeretlen eredetű kardiopulmonális tünet (pl. légszomj, mellkasi fájdalom stb.) kiindulási echokardiogrammal kell értékelni, szükség szerint stresszteszttel vagy anélkül, az elektrokardiogramon (EKG) kívül a QTc-megnyúlás kizárása érdekében; a beteget a vizsgálatvezető döntése alapján kardiológushoz utalhatják; a mögöttes cardiopulmonalis diszfunkcióban szenvedő betegeket ki kell zárni a vizsgálatból
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket: folyamatban lévő vagy aktív fertőzés; jelentős vérzési rendellenesség az anamnézisben, beleértve a veleszületett (von Willebrand-kór) vagy szerzett (VIII-as faktor elleni antitestek) rendellenességeket; nagy pleurális folyadékgyülem; vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a dazatinibbel végzett állatkísérletek embrióletalitást és magzati csontváz elváltozásokat mutattak ki nem toxikus anyai adagok mellett; mivel az anya dasatinib-kezelése miatt szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát dasatinibbel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a dasatinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Ismert veleszületett vagy szerzett immunhiány
• CD4+ szám kevesebb, mint 350/µl
• A Bcr-Abl mutációja, amelyről ismert, hogy rezisztenciát okoz a dasatinibben; (Azoknál a betegeknél, akiknél nem értékelték ki a Bcr-Abl mutációt, a szűrés során megtörténik az értékelés; beiratkozhatnak és megkezdhetik a terápiát; ha a szűrési elemzés olyan Bcr-Abl mutációt tár fel, amelyről ismert, hogy rezisztenciát okoz a dasatinibbel szemben, a beteget megszűnt a tanulmányi részvételből)
• Előzetes hematopoietikus őssejt-transzplantáció