一项为期 3 年的研究，旨在评估低剂量 Ladostigil 在轻度认知障碍患者中的安全性和有效性
2017年6月14日 更新者：Avraham Pharmaceuticals Ltd
一项为期 36 个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以评估低剂量 Ladostigil 在轻度认知障碍 (MCI) 患者中的安全性和有效性
本研究的目的是确定使用研究药物 ladostigil 治疗是否会延迟轻度认知障碍 (MCI) 患者的阿尔茨海默病 (AD) 发作。
MCI 现在被认为是 AD 的先兆，临床工具可用于评估早期阶段的认知表现。
目前正在研究 Ladostigil 用于治疗 AD。
在这项研究中，研究人员将以较低的剂量水平检查 ladostigil。
在此剂量水平下，ladostigil 已被证明可以减少动物早期记忆丧失的迹象。
因此，在这项研究中，研究人员正试图确定早期发明的较低剂量的拉斯蒂吉尔是否会显着减少初始记忆丧失并延缓随后发展为更严重的认知功能障碍。
研究概览
详细说明
在临床前模型中，Ladostigil 显示出神经保护活性、减少氧化应激、激活小胶质细胞和抑制促炎细胞因子。
研究评估了其在轻度认知障碍 (MCI) 患者中进行的为期 3 年、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验的安全性和潜在疗效。
来自奥地利、德国和以色列 16 个中心的 MCI 患者（Albert 等人，2011 年），临床痴呆评分 (CDR) = 0.5，简易精神状态检查 (MMSE) > 24，Wechsler 记忆量表 - 修订的 Verbal Paired Associates ≤ 18，和内侧颞叶萎缩按 APOE4 基因型分层，并使用 4 组随机分配（1:1 分配），接受每天 10 mg 的 ladostigil 或安慰剂作为外观相同的胶囊。
主要终点是阿尔茨海默病 (AD) 的发作。
次要终点是 NTB、DAD 和 GDS。
探索性结果是 MRI 衍生的全脑、海马和内嗅皮质体积； NeuroTrax Mindstreams 计算机化认知电池；和CDR。
2012 年 2 月 17 日至 2013 年 8 月 1 日期间，我们将 210 名患者随机分配至安慰剂组（107 名患者）或拉司替吉（103 名患者）；每组中有 4 名患者缺乏基线后评估。
36 个月后，20.4%（103 名患者中的 21 名）安慰剂组和 14.1%（99 名患者中的 14 名）进展为 AD（时序检验 p=.16）。
对 NTB、DAD 或 GDS 结果没有显着影响。
与安慰剂组相比，ladostigil 组的全脑容量下降较少（p
研究类型
介入性
注册 (实际的)
210
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Beersheva、以色列、84170
- Department of Geriatrics and Memory Clinic, Mental Health Center, Israel
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Haifa、以色列、31096
- Cognitive Neurology Unit, Rambam Health Care Campus
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Haifa、以色列、34362
- Cognitive Clinic, Department of Geriatrics, Carmel Medical Center
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Jerusalem、以色列、91240
- Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Hadassah University Hospital, PO Box 24035
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Ramat Gan、以色列、52621
- Memory Clinic, Sheba Medical Center at Tel Hashomer
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Tel Aviv、以色列、64239
- Center for Memory and Attention Disorders, Department of Neurology, Sourasky Medical Center
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Graz、奥地利、8036
- Medizinische Universitat Graz, Abteilung fur Neurologie
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Hall in Tirol、奥地利、6060
- Landeskrankenhaus Hall, Memory Klinik
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Wien、奥地利、1130
- Privatordination Rainer
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Berlin、德国、13088
- Studienambulanz St. Joseph Krankenhaus Berlin, Emovis GmbH
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Magdeburg、德国、30120
- Otto-von-Guericke-Universitat, Universitatsklinik fur Neurologie und fur Stereotaktische
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Westerstede、德国、26655
- Studienzentrum Nordwest
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
51年 至 81年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 根据 Petersen 定义的共识标准诊断为轻度认知障碍 (MCI) 的男性和女性（无生育能力）
- 异常记忆功能将由 Verbal Paired Associates 根据 Wechsler Memory Scale - Revised 进行评估。 两个年龄组的健康成年人的标准值为：a) 50-70 岁 19.7 (SD=2.9) b) 75-95 岁 18.3 (SD=2.8)。 得分 < 或 = 23 的患者将被包括在内。
- 临床痴呆评分 (CDR) 评分为 0.5（记忆框评分 0.5 或 1，无框评分 > 1）
- 简易精神状态检查 (MMSE) > 24 且 < 或 = 30
- 一般认知和功能表现得到充分保留，使得现场医生可以在筛选访视时排除 AD 的诊断。
- 改良 Hackinski 缺血评分等于或低于 4 表明无明显脑血管疾病
- 年龄 55-85 岁，基于在该年龄段观察到的认知和 Scheltens 评分的相关性
- < 或 = 5 的老年抑郁量表 (GDS)
- 与受试者有频繁接触（例如平均每周 10 小时或更多）的知情人可用并同意监测研究药物的给药，观察受试者的不良事件并在试验期间陪同受试者进行临床访问，如果需要举报人在场。
- 所有患者都必须在筛选访问后进行 MRI 扫描，即在筛选访问期间，无论是否在进入研究之前进行了 MRI。 MRI 结果必须与 MCI 的诊断一致。
- 根据 Scheltens 量表对内侧颞叶进行中央评级。 将分别对左右内侧颞叶结构进行评级，并使用两个评级的平均值推导出总体估计。 需要平均分数 > 1 才能使患者符合研究条件。
- 必须证明有足够的视觉和听觉敏锐度，以便进行神经心理学测试。
- 良好的一般健康状况可以接受参加为期 36 个月的临床试验，预计没有其他疾病会干扰研究
- 根据下面列出的排除标准，心电图无临床显着异常
- 受试者未怀孕、未哺乳或有生育能力（即 女性必须绝经两年或手术绝育）
- 在任何研究特定程序之前由患者和举报人签署知情同意书
排除标准：
- 未能进行筛查或基线检查
- 除疑似 MCI 以外的任何重大神经系统疾病
允许轻度伴随血管病变的 MRI 排除标准是：
- 血栓栓塞性梗塞
- 可能导致患者认知状态的其他局灶性病变，例如传染病、占位性病变、正常压力脑积水或与严重中枢神经疾病相关的任何其他异常
- 多处腔隙性梗死定义为 CSF 信号强度的局灶性病变，任何维度的直径 < 1.5cm
- 任何具有重要战略意义的位置的腔隙性梗塞，例如丘脑、任一半球的海马体、左侧尾状核的头部
- 白质病变累及超过 25% 的半球白质
- 心脏起搏器、胰岛素泵、人工耳蜗、神经刺激器、植入式心律转复除颤器等植入物，以及其他未经 MRI 认证的医疗植入物
- 贝壳碎片等铁磁性异物需要个别考虑
- 可能导致伪影和射频感应加热的金属植入物，例如外科假肢或动脉瘤夹，需要根据个体情况进行考虑
临床或实验室发现符合：
- 中枢神经系统疾病，例如由严重头部外伤、肿瘤、硬膜下血肿或其他占位过程引起的疾病等
- 癫痫症
- 其他影响中枢神经系统的感染性、代谢性或全身性疾病（梅毒、甲状腺功能减退症、维生素 B12 或叶酸缺乏症、血清电解质异常、幼年型糖尿病等）
- 精神分裂症或双相情感障碍的病史或证据（DSM IV 标准）；活动性重度抑郁症
具有临床意义的晚期或不稳定疾病可能会干扰主要或次要变量评估，并且可能会偏向对患者临床或精神状态的评估或使患者处于特殊风险中，例如：
- 过去五年内的恶性肿瘤，皮肤恶性肿瘤（黑色素瘤除外）或惰性前列腺癌除外
- 转移瘤
- 筛查前一年内有心肌梗死病史或不稳定或严重的心血管疾病，包括心绞痛或静息时有症状的充血性心力衰竭
- 未控制的高血压（收缩压 > 170mmHg 或舒张压 > 100mmHg）
- 心动过缓（持续心跳 < 50/分钟）或心动过速（持续心跳 > 100/分钟）
- 房室传导阻滞（II 型/Mobitz II 和 III 型）、先天性长 QT 综合征、窦房结功能障碍或 QTcB 间期延长（男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒）
- 有临床意义的阻塞性肺病或哮喘
- 具有临床意义的实验室发现表明血液生化、血液学或尿液分析异常
- HbA1c > 8.5 定义的不受控制的糖尿病
- 筛查前两年内有临床意义的肝病、凝血病或维生素 K 缺乏症
- 肾功能不全（根据 Cockgroft-Gault 公式，血清肌酐 > mg/dl 或肌酐清除率 < 或 = 45ml/min）；如果肌酐清除率 < 或 = 45ml/min，则必须使用胱抑素 C 分析完成肾功能的替代验证。 在正常水平的胱抑素 C 的情况下，患者可以包括在研究中。
- 任何先前使用过地方当局批准的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物（例如 他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚或其他新批准的药物）
- 可能妨碍受试者完成所有研究要求的残疾（例如 失明、失聪、严重的语言障碍等）
- 有生育能力和生育潜力的妇女
- 如临床研究方案第 9.5 节所述，每天长期服用抗抑郁药
- 怀疑或已知药物或酒精滥用，即每天超过约 60 克酒精（约 1 升啤酒或 0.5 升葡萄酒），如筛选时升高的 MCV 显着高于正常值所示
- 怀疑或已知对研究治疗的任何成分过敏
- 在过去三个月内参加另一项研究或服用研究药物
- 任何条件（例如 癫痫），研究者认为该患者不适合纳入
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ladostigil半酒石酸盐
10 毫克 ladostigil 碱
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10 毫克 ladostigil 碱每天一次作为硬明胶胶囊给药
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂对照
药品辅料
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安慰剂对照
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与安慰剂相比，从轻度认知障碍转变为阿尔茨海默病
大体时间：3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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在整个 3 年的研究期间，从轻度认知障碍转变为阿尔茨海默病的总人数。 转换由大于或等于 1 的临床痴呆评分 (CDR) 评分确定或定义。 综合评级范围从 0 无痴呆症状到 3 严重痴呆症状。 |
3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ladostigil 与安慰剂人群老年抑郁量表的变化
大体时间：3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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整个研究期间老年抑郁量表 (GDS) 的平均值变化（相对于基线）。
GDS 的范围从 0 到 30。
0-9 分为“正常”，10-19 分为“轻度抑郁”，20-30 分为“严重抑郁”。
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3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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Ladostigil 与安慰剂人群神经精神测试组合的变化
大体时间：3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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整个研究期间神经精神测试组合 (NTB) 的平均值变化（相对于基线）。
NTB 包括以下众所周知的认知测试：Rey 听觉语言学习测试 (RAVLT)、受控词联想测试 (COWAT)、类别流畅性测试 (CFT)、WMS-R 数字广度和 Trail Making Part A 和 B。均值值由这些测试中每一个的 z 分数组成，所有 z 分数都朝着分数越高功能越好的方向发展。
范围 -3 到 +3。
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3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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与安慰剂人群相比，Ladostigil 痴呆症残疾评估的变化
大体时间：3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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整个研究期间痴呆症残疾评估 (DAD) 的平均值变化（相对于基线）。
DAD 评估痴呆症老年人日常活动中的基本活动和工具活动。
较高的分数反映更好的功能。
DAD 的范围从 0 到 100。
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3、6、12、18、24、30 和 36 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Tzvi Dwolatzky, MD、Director, Department of Geriatrics and Memory Clinic, Mental Health Center, Israel P.O. Box 4600, Beersheva 84170
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, Nordberg A, Backman L, Albert M, Almkvist O, Arai H, Basun H, Blennow K, de Leon M, DeCarli C, Erkinjuntti T, Giacobini E, Graff C, Hardy J, Jack C, Jorm A, Ritchie K, van Duijn C, Visser P, Petersen RC. Mild cognitive impairment--beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med. 2004 Sep;256(3):240-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01380.x.
- DeCarli C, Frisoni GB, Clark CM, Harvey D, Grundman M, Petersen RC, Thal LJ, Jin S, Jack CR Jr, Scheltens P; Alzheimer's Disease Cooperative Study Group. Qualitative estimates of medial temporal atrophy as a predictor of progression from mild cognitive impairment to dementia. Arch Neurol. 2007 Jan;64(1):108-15. doi: 10.1001/archneur.64.1.108. Erratum In: Arch Neurol. 2007 Mar;64(3):459.
- Schneider LS, Geffen Y, Rabinowitz J, Thomas RG, Schmidt R, Ropele S, Weinstock M; Ladostigil Study Group. Low-dose ladostigil for mild cognitive impairment: A phase 2 placebo-controlled clinical trial. Neurology. 2019 Oct 8;93(15):e1474-e1484. doi: 10.1212/WNL.0000000000008239. Epub 2019 Sep 6.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年2月1日
初级完成 (实际的)
2016年7月1日
研究完成 (实际的)
2016年9月1日
研究注册日期
首次提交
2011年9月3日
首先提交符合 QC 标准的
2011年9月6日
首次发布 (估计)
2011年9月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年6月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年6月14日
最后验证
2017年6月1日
更多信息
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