Een 3 jaar durend onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een lage dosis ladostigil bij patiënten met milde cognitieve stoornissen

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen (niet-vruchtbaar) met de diagnose milde cognitieve stoornis (MCI) volgens consensuscriteria zoals gedefinieerd door Petersen
• Abnormale geheugenfunctie zal worden geëvalueerd door Verbal Paired Associates van de Wechsler Memory Scale - Revised. Normwaarden voor gezonde volwassenen in twee leeftijdscohorten zijn: a) 50-70 jaar 19,7 (SD=2,9) en b) 75-95 jaar 18,3 (SD=2,8). Patiënten die < of = 23 scoren, worden opgenomen.
• Clinical Dementia Rating (CDR)-score van 0,5 (Memory box-score 0,5 of 1, geen box-score > 1)
• Mini Mental State Examination (MMSE) > 24 en < of = 30
• De algemene cognitie en functionele prestaties zijn voldoende bewaard gebleven zodat een diagnose van AD kan worden uitgesloten door de plaatselijk arts op het moment van het screeningsbezoek.
• Geen significante cerebrovasculaire ziekte aangegeven door Modified Hackinski Ischemic Score gelijk aan of lager dan 4
• Leeftijd 55-85 jaar op basis van correlatie van cognitie en Scheltens-score waargenomen in deze leeftijdscategorie
• Geriatrische Depressie Schaal (GDS) van < of = 5
• Een informant die frequent contact heeft met de proefpersoon (bijv. gemiddeld 10 uur per week of meer) is beschikbaar en stemt ermee in om de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel te controleren, de proefpersoon te observeren op bijwerkingen en de proefpersoon te vergezellen naar klinische bezoeken tijdens het onderzoek , indien de aanwezigheid van de informant vereist is.
• Alle patiënten moeten na het screeningsbezoek, d.w.z. tijdens het screeningsbezoek, een MRI-scan ondergaan, ongeacht of er vóór deelname aan het onderzoek MRI's zijn gemaakt. MRI-bevindingen moeten consistent zijn met een diagnose van MCI.
• Centrale beoordeling van de mediale temporale kwab volgens de schaal van Scheltens. De rechter en linker mediale temporale structuren zullen afzonderlijk worden beoordeeld en een algemene schatting zal worden afgeleid uit het gemiddelde van de twee beoordelingen. Een gemiddelde score > 1 is vereist om patiënten in aanmerking te laten komen voor de studie.
• Adequate visuele en auditieve scherpte moet worden aangetoond om neuropsychologisch onderzoek mogelijk te maken.
• Een goede algemene gezondheidstoestand die acceptabel is voor deelname aan een 36 maanden durend klinisch onderzoek, waarbij geen andere ziekten worden verwacht die het onderzoek kunnen verstoren
• ECG zonder klinisch significante afwijkingen volgens onderstaande uitsluitingscriteria
• Proefpersoon is niet zwanger, geeft geen borstvoeding of is niet in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen moeten twee jaar na de menopauze of chirurgisch steriel zijn)
• Ondertekende geïnformeerde toestemming door patiënt en informant voorafgaand aan een studiespecifieke procedure

Uitsluitingscriteria:

• Het niet uitvoeren van screening of basisonderzoeken
• Elke significante neurologische aandoening anders dan vermoedelijke MCI

• MRI-uitsluitingscriteria die milde bijkomende vasculaire laesies mogelijk maken, zijn:

  • Trombo-embolisch infarct
  • Andere focale laesies die verantwoordelijk kunnen zijn voor de cognitieve status van de patiënt, zoals infectieziekte, ruimte-innemende laesies, hydrocephalus onder normale druk of andere afwijkingen die verband houden met een significante ziekte van het centrale zenuwstelsel
  • Meer dan één lacunair infarct gedefinieerd als een focale laesie van CSF-signaalintensiteit met een diameter van <1,5 cm in elke dimensie
  • Elk lacunair infarct op een strategisch belangrijke locatie, zoals de thalamus, de hippocampus van een van beide hersenhelften, de kop van de linker caudate
  • Wittestoflaesies waarbij meer dan 25% van de hemisferische witte stof betrokken is
  • Implantaten zoals pacemakers, insulinepompen, cochleaire implantaten, zenuwstimulatoren, implanteerbare cardioverterdefibrillatoren en andere medische implantaten die niet zijn gecertificeerd voor MRI
  • Ferromagnetische vreemde voorwerpen zoals granaatscherven moeten op individuele basis worden bekeken
  • Metalen implantaten die artefacten en RF-geïnduceerde verwarming kunnen veroorzaken, zoals chirurgische prothesen of aneurysmaclips, moeten op individuele basis worden overwogen

• Klinische of laboratoriumbevindingen die overeenkomen met:

  • Ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals die als gevolg van ernstig hoofdtrauma, tumoren, subdurale hematomen of andere ruimte-innemende processen, enz.
  • Beroerte aandoening
  • Andere infectieuze, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, huidige hypothyreoïdie, huidige vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie, serumelektrolyten buiten het normale bereik, juveniele diabetes mellitus, enz.)
• Geschiedenis of bewijs van schizofrenie of bipolaire stoornis (DSM IV-criteria); actieve zware depressie

• Klinisch significante voortgeschreden of onstabiele ziekte die de evaluatie van primaire of secundaire variabelen kan verstoren en die de beoordeling van de klinische of mentale toestand van de patiënt kan vertekenen of de patiënt een bijzonder risico kan opleveren, zoals:

  • Kwaadaardige tumoren in de afgelopen vijf jaar behalve huidmaligniteiten (anders dan melanoom) of indolente prostaatkanker
  • Metastasen
  • Geschiedenis van een myocardinfarct binnen een jaar voorafgaand aan de screening of onstabiele of ernstige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder angina pectoris of congestief hartfalen met symptomen in rust
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 170 mmHg of diastolische druk > 100 mmHg)
  • Bradycardie (aanhoudende hartslag < 50/min) of tachycardie (aanhoudende hartslag > 100/min)
  • AV-blok (type II / Mobitz II en type III), congenitaal lang QT-syndroom, disfunctie van de sinusknoop of verlengd QTcB-interval (mannen > 450 msec, vrouwen > 470 msec)
  • Klinisch significante obstructieve longziekte of astma
  • Klinisch significante laboratoriumbevindingen die wijzen op afwijkingen in de bloedbiochemie, bloedhematologie of urineonderzoek
  • Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd door HbA1c > 8,5
  • Klinisch significante leverziekte, coagulopathie of vitamine K-tekort in de afgelopen twee jaar voorafgaand aan de screening
  • Nierinsufficiëntie (serumcreatinine > mg/dl of creatinineklaring < of = tot 45 ml/min volgens de formule van Cockgroft-Gault); in het geval van een creatinineklaring < of = 45 ml/min, moet een alternatieve verificatie van de nierfunctie worden uitgevoerd met behulp van cystatine C-analyse. Bij een normaal niveau van cystatine C kan de patiënt in het onderzoek worden opgenomen.
• Elk eerder gebruik van medicijnen die zijn goedgekeurd door de lokale autoriteiten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (bijv. tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine of andere nieuw goedgekeurde medicijnen)
• Handicap waardoor de proefpersoon niet aan alle studievereisten kan voldoen (bijv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen, enz.)
• Vrouwen die vruchtbaar zijn en kinderen kunnen krijgen
• Chronische dagelijkse inname van antidepressiva zoals vermeld in rubriek 9.5 van het protocol van de klinische studie
• Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, d.w.z. meer dan ongeveer 60 g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 0,5 liter wijn) per dag, zoals blijkt uit een verhoogde MCV die significant boven de normale waarde ligt bij de screening
• Vermoedelijke of bekende allergie voor een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen
• Deelname aan een andere onderzoeksstudie of inname van een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen drie maanden
• Elke voorwaarde (bijv. epilepsie) waardoor de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt is voor opname