Un estudio de 3 años para evaluar la seguridad y eficacia de dosis bajas de ladostigil en pacientes con deterioro cognitivo leve

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres (sin capacidad de procrear) con diagnóstico de Deterioro Cognitivo Leve (DCL) según los criterios de consenso definidos por Petersen
• La función anormal de la memoria será evaluada por Verbal Paired Associates de la Escala de memoria de Wechsler - Revisada. Los valores normales para adultos sanos en dos cohortes de edad son: a) 50-70 años 19,7 (DE=2,9) yb) 75-95 años 18,3 (DE=2,8). Se incluirán los pacientes que puntúen < o = 23.
• Calificación de demencia clínica (CDR) de 0,5 (puntuación del cuadro de memoria de 0,5 o 1, sin puntuación de cuadro > 1)
• Mini examen del estado mental (MMSE) > 24 y < o = 30
• La cognición general y el rendimiento funcional están lo suficientemente preservados como para que el médico del centro pueda excluir un diagnóstico de EA en el momento de la visita de selección.
• Sin enfermedad cerebrovascular significativa indicada por la puntuación isquémica de Hackinski modificada igual o inferior a 4
• Edad de 55 a 85 años según la correlación de la cognición y la puntuación de Scheltens observada en este rango de edad
• Escala de depresión geriátrica (GDS) de < o = 5
• Un informante que tiene contacto frecuente con el sujeto (por ejemplo, un promedio de 10 horas por semana o más) está disponible y acepta monitorear la administración del fármaco del estudio, observar al sujeto en busca de eventos adversos y acompañarlo a las visitas clínicas durante el ensayo. , si se requiere la presencia del informante.
• Todos los pacientes deben someterse a una resonancia magnética después de la visita de selección, es decir, durante la visita de selección, independientemente de que se hayan realizado resonancias magnéticas antes de ingresar al estudio. Los hallazgos de la resonancia magnética tienen que ser consistentes con un diagnóstico de MCI.
• Valoración central del lóbulo temporal medial según la escala de Scheltens. Las estructuras temporales mediales derecha e izquierda se calificarán por separado y se deducirá una estimación general utilizando el promedio de las dos calificaciones. Se requiere una puntuación promedio > 1 para que los pacientes sean elegibles para el estudio.
• Se debe demostrar una agudeza visual y auditiva adecuada para permitir las pruebas neuropsicológicas.
• Buen estado de salud general aceptable para participar en un ensayo clínico de 36 meses, sin que se espere que otras enfermedades interfieran con el estudio
• ECG sin anomalías clínicamente significativas de acuerdo con los criterios de exclusión enumerados a continuación
• El sujeto no está embarazada, amamantando o en edad fértil (es decir, las mujeres deben tener dos años después de la menopausia o ser estériles quirúrgicamente)
• Consentimiento informado firmado por el paciente y el informador antes de cualquier procedimiento específico del estudio

Criterio de exclusión:

• No realizar exámenes de detección o de referencia.
• Cualquier enfermedad neurológica significativa distinta de la sospecha de DCL

• Los criterios de exclusión de la RM que permiten lesiones vasculares concomitantes leves son:

  • Infarto tromboembólico
  • Otras lesiones focales que pueden ser responsables del estado cognitivo del paciente, como enfermedades infecciosas, lesiones ocupantes de espacio, hidrocefalia normotensiva o cualquier otra anomalía asociada con una enfermedad importante del sistema nervioso central
  • Más de un infarto lacunar definido como una lesión focal de intensidad de señal del LCR con un diámetro < 1,5 cm en cualquier dimensión
  • Cualquier infarto lacunar en un lugar estratégicamente importante, como el tálamo, el hipocampo de cualquiera de los hemisferios, la cabeza del caudado izquierdo
  • Lesiones de sustancia blanca que involucran más del 25% de la sustancia blanca hemisférica
  • Implantes como marcapasos, bombas de insulina, implantes cocleares, estimuladores nerviosos, desfibriladores cardioversores implantables y otros implantes médicos que no han sido certificados para MRI
  • Los cuerpos extraños ferromagnéticos, como los fragmentos de caparazón, deben considerarse de forma individual.
  • Los implantes metálicos que pueden causar artefactos y calentamiento inducido por radiofrecuencia, como prótesis quirúrgicas o clips para aneurismas, deben considerarse de forma individual.

• Hallazgos clínicos o de laboratorio consistentes con:

  • Enfermedades del sistema nervioso central como las derivadas de traumatismos craneoencefálicos graves, tumores, hematomas subdurales u otros procesos ocupantes de espacio, etc.
  • Trastorno convulsivo
  • Otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, presencia de hipotiroidismo, presencia de deficiencia de vitamina B12 o folato, electrolitos séricos fuera del rango normal, diabetes mellitus de inicio juvenil, etc.)
• Historia o evidencia de esquizofrenia o trastorno bipolar (criterios DSM IV); depresión mayor activa

• Enfermedad avanzada o inestable clínicamente significativa que puede interferir con las evaluaciones de variables primarias o secundarias, y que puede sesgar la evaluación del estado clínico o mental del paciente o poner al paciente en riesgo especial, como:

  • Tumores malignos en los últimos cinco años, excepto tumores malignos de la piel (distintos del melanoma) o cáncer de próstata indolente
  • metástasis
  • Antecedentes de infarto de miocardio en el año anterior a la selección o enfermedad cardiovascular inestable o grave, incluida angina o insuficiencia cardíaca congestiva con síntomas en reposo.
  • Hipertensión no controlada (presión sistólica > 170 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg)
  • Bradicardia (latidos cardíacos persistentes < 50/min) o taquicardia (latidos cardíacos persistentes > 100/min)
  • Bloqueo AV (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome de QT prolongado congénito, disfunción del nódulo sinusal o intervalo QTcB prolongado (hombres > 450 ms, mujeres > 470 ms)
  • Enfermedad pulmonar obstructiva clínicamente significativa o asma
  • Hallazgos de laboratorio clínicamente significativos que indican anormalidades en la bioquímica sanguínea, hematología sanguínea o análisis de orina
  • Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c > 8,5
  • Enfermedad hepática clínicamente significativa, coagulopatía o deficiencia de vitamina K en los últimos dos años antes de la selección
  • Insuficiencia renal (creatinina sérica > mg/dl o aclaramiento de creatinina < o = a 45 ml/min según la fórmula de Cockgroft-Gault); en caso de aclaramiento de creatinina < o = 45 ml/min, se debe completar una verificación alternativa de la función renal mediante análisis de cistatina C. En caso de nivel normal de cistatina C, el paciente puede ser incluido en el estudio.
• Cualquier uso previo de medicamentos aprobados por las autoridades locales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (p. tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina u otros medicamentos recientemente aprobados)
• Discapacidad que puede impedir que el sujeto complete todos los requisitos del estudio (p. ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje, etc.)
• Mujeres fértiles y en edad fértil
• Ingesta diaria crónica de antidepresivos como se indica en la sección 9.5 del protocolo del estudio clínico
• Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido, es decir, más de aproximadamente 60 g de alcohol (aproximadamente 1 litro de cerveza o 0,5 litros de vino) por día como lo indica un VCM elevado significativamente por encima del valor normal en la selección
• Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
• Inscripción en otro estudio de investigación o consumo de un fármaco en investigación en los tres meses anteriores
• Cualquier condición (ej. epilepsia) que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apto para su inclusión