Uno studio di 3 anni per valutare la sicurezza e l'efficacia di Ladostigil a basso dosaggio in pazienti con lieve compromissione cognitiva

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne (potenzialmente non fertili) con diagnosi di Mild Cognitive Impairment (MCI) secondo i criteri di consenso definiti da Petersen
• La funzione di memoria anormale sarà valutata da Verbal Paired Associates dalla Wechsler Memory Scale - Revised. I valori normali per adulti sani in due coorti di età sono: a) 50-70 anni 19,7 (DS=2,9) e b) 75-95 anni 18,3 (SD=2,8). Saranno inclusi i pazienti con punteggio < o = 23.
• Punteggio di valutazione della demenza clinica (CDR) di 0,5 (punteggio della casella della memoria 0,5 o 1, nessun punteggio della casella > 1)
• Mini esame dello stato mentale (MMSE) > 24 e < o = 30
• La cognizione generale e le prestazioni funzionali sono sufficientemente conservate in modo tale che una diagnosi di AD possa essere esclusa dal medico del sito al momento della visita di screening.
• Nessuna malattia cerebrovascolare significativa indicata dal punteggio ischemico di Hackinski modificato uguale o inferiore a 4
• Età 55-85 anni in base alla correlazione tra cognizione e punteggio Scheltens osservato in questa fascia di età
• Geriatric Depression Scale (GDS) di < o = 5
• Un informatore che ha frequenti contatti con il soggetto (ad esempio una media di 10 ore settimanali o più) è disponibile e accetta di monitorare la somministrazione del farmaco in studio, di osservare il soggetto per eventi avversi e di accompagnare il soggetto alle visite cliniche durante lo studio , se è richiesta la presenza dell'informatore.
• Tutti i pazienti devono sottoporsi a una risonanza magnetica dopo la visita di screening, ovvero durante la visita di screening, indipendentemente dal fatto che la risonanza magnetica sia stata eseguita prima dell'ingresso nello studio. I risultati della risonanza magnetica devono essere coerenti con una diagnosi di MCI.
• Valutazione centrale del lobo temporale mediale secondo la scala di Scheltens. Le strutture temporali mediali destra e sinistra saranno valutate separatamente e una stima complessiva sarà dedotta utilizzando la media delle due valutazioni. È necessario un punteggio medio > 1 per rendere i pazienti idonei per lo studio.
• Deve essere dimostrata un'acuità visiva e uditiva adeguata per consentire i test neuropsicologici.
• Buono stato di salute generale accettabile per la partecipazione a uno studio clinico di 36 mesi, senza che si prevede che ulteriori malattie interferiscano con lo studio
• ECG senza anomalie clinicamente significative secondo i criteri di esclusione elencati di seguito
• Il soggetto non è in stato di gravidanza, allattamento o potenzialmente fertile (es. le donne devono essere in post-menopausa da due anni o chirurgicamente sterili)
• Consenso informato firmato dal paziente e dall'informatore prima di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

• Mancata esecuzione degli esami di screening o di riferimento
• Qualsiasi malattia neurologica significativa diversa dal sospetto MCI

• I criteri di esclusione della risonanza magnetica che consentono lievi lesioni vascolari concomitanti sono:

  • Infarto tromboembolico
  • Altre lesioni focali che possono essere responsabili dello stato cognitivo del paziente come malattie infettive, lesioni occupanti spazio, idrocefalo a pressione normale o qualsiasi altra anomalia associata a una significativa malattia del sistema nervoso centrale
  • Più di un infarto lacunare definito come una lesione focale dell'intensità del segnale liquorale con un diametro < 1,5 cm in qualsiasi dimensione
  • Qualsiasi infarto lacunare in una posizione strategicamente importante come il talamo, l'ippocampo di entrambi gli emisferi, la testa del caudato sinistro
  • Lesioni della sostanza bianca che coinvolgono più del 25% della sostanza bianca emisferica
  • Impianti come pacemaker, pompe per insulina, impianti cocleari, stimolatori nervosi, defibrillatori cardioverter impiantabili e altri impianti medici che non sono stati certificati per la risonanza magnetica
  • I corpi estranei ferromagnetici come i frammenti di conchiglia devono essere considerati su base individuale
  • Gli impianti metallici che possono causare artefatti e riscaldamento indotto da RF come protesi chirurgiche o clip per aneurismi devono essere considerati su base individuale

• Reperti clinici o di laboratorio coerenti con:

  • Malattie del sistema nervoso centrale come quelle risultanti da gravi traumi cranici, tumori, ematomi subdurali o altri processi che occupano spazio, ecc.
  • Disturbo convulsivo
  • Altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che colpiscono il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12 o folati, elettroliti sierici fuori range normale, diabete mellito giovanile, ecc.)
• Anamnesi o evidenza di schizofrenia o disturbo bipolare (criteri DSM IV); depressione maggiore attiva

• Malattia clinicamente significativa avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni delle variabili primarie o secondarie e che può alterare la valutazione dello stato clinico o mentale del paziente o mettere il paziente a rischio speciale, come ad esempio:

  • Tumori maligni negli ultimi cinque anni eccetto i tumori maligni della pelle (diversi dal melanoma) o il cancro alla prostata indolente
  • Metastasi
  • Storia di infarto miocardico entro un anno prima dello screening o malattia cardiovascolare instabile o grave inclusa angina o insufficienza cardiaca congestizia con sintomi a riposo
  • Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 170 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg)
  • Bradicardia (battito cardiaco persistente < 50/min) o tachicardia (battito cardiaco persistente > 100/min)
  • Blocco AV (tipo II / Mobitz II e tipo III), sindrome congenita del QT lungo, disfunzione del nodo del seno o intervallo QTcB prolungato (maschi > 450 msec, femmine > 470 msec)
  • Malattia polmonare ostruttiva clinicamente significativa o asma
  • Risultati di laboratorio clinicamente significativi che indicano anomalie nella biochimica del sangue, nell'ematologia del sangue o nell'analisi delle urine
  • Diabete mellito non controllato definito da HbA1c > 8,5
  • Malattia epatica clinicamente significativa, coagulopatia o carenza di vitamina K negli ultimi due anni prima dello screening
  • Insufficienza renale (creatinina sierica > mg/dl o clearance della creatinina < o = a 45 ml/min secondo la formula di Cockgroft-Gault); in caso di clearance della creatinina < o = 45 ml/min, deve essere completata una verifica alternativa della funzione renale mediante l'analisi della cistatina C. In caso di livello normale di cistatina C, il paziente può essere incluso nello studio.
• Qualsiasi uso precedente di farmaci approvati dalle autorità locali per il trattamento della malattia di Alzheimer (ad es. tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina o altri farmaci di nuova approvazione)
• Disabilità che può impedire al soggetto di completare tutti i requisiti di studio (ad es. cecità, sordità, gravi difficoltà linguistiche, ecc.)
• Donne fertili e potenzialmente fertili
• Assunzione giornaliera cronica di antidepressivi come indicato nella sezione 9.5 del protocollo dello studio clinico
• Sospetto o noto abuso di droghe o alcol, ovvero più di circa 60 g di alcol (circa 1 litro di birra o 0,5 litri di vino) al giorno come indicato da un MCV elevato significativamente al di sopra del valore normale allo screening
• Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio
• Iscrizione a un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei tre mesi precedenti
• Qualsiasi condizione (es. epilessia) che a parere dello sperimentatore rende il paziente inadatto all'inclusione