Um estudo de 3 anos para avaliar a segurança e a eficácia de baixas doses de Ladostigil em pacientes com comprometimento cognitivo leve

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres (sem potencial para engravidar) com diagnóstico de Comprometimento Cognitivo Leve (MCI) de acordo com critérios de consenso definidos por Petersen
• A função de memória anormal será avaliada por Verbal Paired Associates da Wechsler Memory Scale - Revised. Os valores normais para adultos saudáveis ​​em duas coortes de idade são: a) 50-70 anos 19,7 (DP=2,9) e b) 75-95 anos 18,3 (DP=2,8). Os pacientes com pontuação < ou = 23 serão incluídos.
• Pontuação de Avaliação Clínica de Demência (CDR) de 0,5 (pontuação da caixa de memória 0,5 ou 1, nenhuma pontuação da caixa > 1)
• Mini Exame do Estado Mental (MEEM) > 24 e < ou = 30
• A cognição geral e o desempenho funcional são suficientemente preservados para que um diagnóstico de DA possa ser excluído pelo médico do local no momento da visita de triagem.
• Nenhuma doença cerebrovascular significativa indicada pelo Escore Isquêmico de Hackinski Modificado igual ou inferior a 4
• Idade 55-85 anos com base na correlação de cognição e pontuação de Scheltens observada nesta faixa etária
• Escala de Depressão Geriátrica (GDS) de < ou = 5
• Um informante que tem contato frequente com o sujeito (por exemplo, uma média de 10 horas por semana ou mais) está disponível e concorda em monitorar a administração do medicamento do estudo, observar o sujeito quanto a eventos adversos e acompanhá-lo às visitas clínicas durante o estudo , se for necessária a presença do delator.
• Todos os pacientes devem ser submetidos a uma ressonância magnética após a visita de triagem, ou seja, durante a visita de triagem, independentemente de ressonâncias magnéticas terem sido realizadas antes da entrada no estudo. Os achados da ressonância magnética devem ser consistentes com o diagnóstico de CCL.
• Classificação central do lobo temporal medial de acordo com a escala de Scheltens. As estruturas temporais mediais direita e esquerda serão classificadas separadamente e uma estimativa geral será deduzida usando a média das duas classificações. Uma pontuação média > 1 é necessária para tornar os pacientes elegíveis para o estudo.
• A acuidade visual e auditiva adequada deve ser demonstrada para permitir testes neuropsicológicos.
• Bom estado geral de saúde aceitável para participação em um ensaio clínico de 36 meses, sem expectativa de doenças adicionais que interfiram no estudo
• ECG sem anormalidades clinicamente significativas de acordo com os critérios de exclusão listados abaixo
• O sujeito não está grávida, amamentando ou com potencial para engravidar (ou seja, as mulheres devem estar dois anos após a menopausa ou cirurgicamente estéreis)
• Consentimento informado assinado pelo paciente e informador antes de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

• Falha na realização de exames de triagem ou de linha de base
• Qualquer doença neurológica significativa que não seja suspeita de CCL

• Os critérios de exclusão de ressonância magnética que permitem lesões vasculares concomitantes leves são:

  • infarto tromboembólico
  • Outras lesões focais que podem ser responsáveis ​​pelo estado cognitivo do paciente, como doenças infecciosas, lesões expansivas, hidrocefalia de pressão normal ou qualquer outra anormalidade associada a doença significativa do sistema nervoso central
  • Mais de um infarto lacunar definido como uma lesão focal de intensidade de sinal no LCR com diâmetro < 1,5 cm em qualquer dimensão
  • Qualquer infarto lacunar em um local estrategicamente importante, como o tálamo, hipocampo de qualquer um dos hemisférios, cabeça do caudado esquerdo
  • Lesões da substância branca envolvendo mais de 25% da substância branca hemisférica
  • Implantes como marcapassos, bombas de insulina, implantes cocleares, estimuladores de nervos, desfibriladores cardioversores implantáveis ​​e outros implantes médicos que não foram certificados para ressonância magnética
  • Corpos estranhos ferromagnéticos, como fragmentos de conchas, precisam ser considerados individualmente
  • Implantes metálicos que podem causar artefatos e aquecimento induzido por RF, como próteses cirúrgicas ou clipes de aneurisma, precisam ser considerados individualmente

• Achados clínicos ou laboratoriais consistentes com:

  • Doenças do sistema nervoso central, como as resultantes de traumatismo craniano grave, tumores, hematomas subdurais ou outros processos que ocupam espaço, etc.
  • Distúrbio convulsivo
  • Outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetam o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo, apresentar deficiência de vitamina B12 ou folato, eletrólitos séricos fora da faixa normal, diabetes mellitus juvenil, etc)
• História ou evidência de esquizofrenia ou transtorno bipolar (critérios do DSM IV); depressão maior ativa

• Doença avançada ou instável clinicamente significativa que pode interferir nas avaliações de variáveis ​​primárias ou secundárias e que pode influenciar a avaliação do estado clínico ou mental do paciente ou colocar o paciente em risco especial, como:

  • Tumores malignos nos últimos cinco anos, exceto neoplasias malignas da pele (exceto melanoma) ou câncer de próstata indolente
  • Metástases
  • História de infarto do miocárdio dentro de um ano antes da triagem ou doença cardiovascular instável ou grave, incluindo angina ou insuficiência cardíaca congestiva com sintomas em repouso
  • Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 170mmHg ou pressão diastólica > 100mmHg)
  • Bradicardia (batimento cardíaco persistente < 50/min) ou taquicardia (batimento cardíaco persistente > 100/min)
  • Bloqueio AV (tipo II / Mobitz II e tipo III), síndrome do QT longo congênito, disfunção do nódulo sinusal ou intervalo QTcB prolongado (homens > 450 ms, mulheres > 470 ms)
  • Doença pulmonar obstrutiva clinicamente significativa ou asma
  • Achados laboratoriais clinicamente significativos que indicam anormalidades na bioquímica sanguínea, hematologia sanguínea ou exame de urina
  • Diabetes mellitus não controlado definido por HbA1c > 8,5
  • Doença hepática clinicamente significativa, coagulopatia ou deficiência de vitamina K nos últimos dois anos antes da triagem
  • Insuficiência renal (creatinina sérica > mg/dl ou depuração de creatinina < ou = a 45ml/min de acordo com a fórmula de Cockgroft-Gault); em caso de depuração de creatinina < ou = 45ml/min, uma verificação alternativa da função renal deve ser realizada por meio da análise da cistatina C. Em caso de nível normal de cistatina C, o paciente pode ser incluído no estudo.
• Qualquer uso anterior de medicamentos aprovados pelas autoridades locais para o tratamento da doença de Alzheimer (por exemplo, tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina ou outros medicamentos recentemente aprovados)
• Incapacidade que pode impedir o sujeito de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez, dificuldade grave de linguagem, etc.)
• Mulheres férteis e com potencial para engravidar
• Ingestão diária crônica de antidepressivos, conforme observado na seção 9.5 do protocolo do estudo clínico
• Abuso de drogas ou álcool suspeito ou conhecido, ou seja, mais de aproximadamente 60g de álcool (aproximadamente 1 litro de cerveja ou 0,5 litro de vinho) por dia, conforme indicado por MCV elevado significativamente acima do valor normal na triagem
• Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo
• Inscrição em outro estudo experimental ou ingestão de medicamento experimental nos três meses anteriores
• Qualquer condição (ex. epilepsia) que, na opinião do investigador, torna o paciente inadequado para inclusão