Eine 3-Jahres-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von niedrig dosiertem Ladostigil bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen (nicht gebärfähiges Potenzial) mit einer Diagnose einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) gemäß den von Petersen definierten Konsenskriterien
• Abnormale Gedächtnisfunktionen werden von Verbal Paired Associates der Wechsler Memory Scale – Revised bewertet. Normwerte für gesunde Erwachsene in zwei Alterskohorten sind: a) 50-70 Jahre 19,7 (SD=2,9) und b) 75–95 Jahre 18,3 (SD=2,8). Patienten mit einem Score < oder = 23 werden eingeschlossen.
• Clinical Dementia Rating (CDR) Score von 0,5 (Memory Box Score 0,5 oder 1, No Box Score > 1)
• Mini Mental State Examination (MMSE) > 24 und < oder = 30
• Die allgemeine kognitive und funktionelle Leistungsfähigkeit ist ausreichend erhalten, so dass eine AD-Diagnose durch den Standortarzt zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs ausgeschlossen werden kann.
• Keine signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung, die durch den modifizierten Hackinski-Ischämie-Score gleich oder kleiner als 4 angezeigt wird
• Alter 55–85 Jahre, basierend auf der in dieser Altersgruppe beobachteten Korrelation von Kognition und Scheltens-Score
• Geriatrische Depressionsskala (GDS) von < oder = 5
• Ein Informant, der häufigen Kontakt mit dem Probanden hat (z. B. durchschnittlich 10 Stunden pro Woche oder mehr), ist verfügbar und erklärt sich bereit, die Verabreichung des Studienmedikaments zu überwachen, den Probanden auf unerwünschte Ereignisse zu beobachten und den Probanden während der Studie zu klinischen Besuchen zu begleiten , wenn die Anwesenheit des Informanten erforderlich ist.
• Alle Patienten müssen sich nach dem Screening-Besuch, d. h. während des Screening-Besuchs, einer MRT-Untersuchung unterziehen, unabhängig davon, ob MRTs vor Aufnahme in die Studie durchgeführt wurden. MRT-Befunde müssen mit einer MCI-Diagnose übereinstimmen.
• Zentrale Bewertung des medialen Temporallappens nach Scheltens-Skala. Die rechte und linke mediale Schläfenstruktur werden separat bewertet und eine Gesamtschätzung wird aus dem Durchschnitt der beiden Bewertungen abgeleitet. Eine durchschnittliche Punktzahl > 1 ist erforderlich, um Patienten für die Studie in Frage zu stellen.
• Eine ausreichende Seh- und Hörschärfe muss nachgewiesen werden, um neuropsychologische Tests zu ermöglichen.
• Guter allgemeiner Gesundheitszustand, der für die Teilnahme an einer 36-monatigen klinischen Studie akzeptabel ist, wobei keine zusätzlichen Krankheiten zu erwarten sind, die die Studie beeinträchtigen
• EKG ohne klinisch signifikante Anomalien gemäß den unten aufgeführten Ausschlusskriterien
• Das Subjekt ist nicht schwanger, stillt oder im gebärfähigen Alter (d.h. Frauen müssen zwei Jahre nach der Menopause oder chirurgisch steril sein)
• Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten und des Informanten vor jedem studienspezifischen Verfahren

Ausschlusskriterien:

• Versäumnis, Screening- oder Basisuntersuchungen durchzuführen
• Jede signifikante neurologische Erkrankung außer MCI-Verdacht

• MRT-Ausschlusskriterien, die leichte begleitende vaskuläre Läsionen zulassen, sind:

  • Thromboembolischer Infarkt
  • Andere fokale Läsionen, die für den kognitiven Status des Patienten verantwortlich sein können, wie z. B. Infektionskrankheiten, raumfordernde Läsionen, Normaldruckhydrozephalus oder andere Anomalien, die mit einer signifikanten Erkrankung des Zentralnervensystems verbunden sind
  • Mehr als ein lakunärer Infarkt, definiert als fokale Läsion mit Liquorsignalintensität mit einem Durchmesser von < 1,5 cm in beliebiger Dimension
  • Jeder lakunare Infarkt an einer strategisch wichtigen Stelle wie Thalamus, Hippocampus einer der beiden Hemisphären, Kopf des linken Caudat
  • Läsionen der weißen Substanz, die mehr als 25 % der hemisphärischen weißen Substanz betreffen
  • Implantate wie Herzschrittmacher, Insulinpumpen, Cochlea-Implantate, Nervenstimulatoren, implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren und andere medizinische Implantate, die nicht für MRT zertifiziert sind
  • Ferromagnetische Fremdkörper wie Granatsplitter sind im Einzelfall zu betrachten
  • Metallimplantate, die Artefakte und HF-induzierte Erwärmung verursachen können, wie chirurgische Prothesen oder Aneurysma-Clips, müssen individuell betrachtet werden

• Klinische oder Laborbefunde im Einklang mit:

  • Erkrankungen des Zentralnervensystems wie z. B. durch schwere Schädel-Hirn-Traumata, Tumore, subdurale Hämatome oder andere raumfordernde Prozesse etc
  • Anfallsleiden
  • Andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen (Syphilis, vorhandene Hypothyreose, vorhandener Vitamin-B12- oder Folatmangel, Serumelektrolyte außerhalb des normalen Bereichs, juveniler Diabetes mellitus usw.)
• Geschichte oder Anzeichen von Schizophrenie oder bipolarer Störung (DSM IV-Kriterien); aktive schwere Depression

• Klinisch signifikant fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die die Bewertung der primären oder sekundären Variablen beeinträchtigen und die Beurteilung des klinischen oder mentalen Zustands des Patienten beeinflussen oder den Patienten einem besonderen Risiko aussetzen kann, wie z.

  • Bösartige Tumoren innerhalb der letzten fünf Jahre, ausgenommen bösartige Hauttumoren (außer Melanomen) oder indolenter Prostatakrebs
  • Metastasen
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder instabile oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz mit Symptomen im Ruhezustand
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck > 170 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg)
  • Bradykardie (anhaltender Herzschlag < 50/min) oder Tachykardie (anhaltender Herzschlag > 100/min)
  • AV-Block (Typ II / Mobitz II und Typ III), angeborenes langes QT-Syndrom, Sinusknotendysfunktion oder verlängertes QTcB-Intervall (Männer > 450 ms, Frauen > 470 ms)
  • Klinisch signifikante obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma
  • Klinisch signifikante Laborbefunde, die auf Anomalien in der Blutbiochemie, Bluthämatologie oder Urinanalyse hinweisen
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch HbA1c > 8,5
  • Klinisch signifikante Lebererkrankung, Koagulopathie oder Vitamin-K-Mangel innerhalb der letzten zwei Jahre vor dem Screening
  • Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > mg/dl oder Kreatinin-Clearance < oder = bis 45 ml/min gemäß Cockgroft-Gault-Formel); bei einer Kreatinin-Clearance < oder = 45 ml/min muss eine alternative Überprüfung der Nierenfunktion mittels Cystatin-C-Analyse erfolgen. Bei normalem Cystatin-C-Spiegel kann der Patient in die Studie aufgenommen werden.
• Jegliche frühere Anwendung von Medikamenten, die von den örtlichen Behörden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen sind (z. Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Galantamin, Memantin oder andere neu zugelassene Medikamente)
• Behinderung, die den Studienteilnehmer möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachschwierigkeiten usw.)
• Frauen, die fruchtbar und im gebärfähigen Alter sind
• Chronische tägliche Einnahme von Antidepressiva wie in Abschnitt 9.5 des klinischen Studienprotokolls angegeben
• Verdacht auf oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, d. h. mehr als ungefähr 60 g Alkohol (ungefähr 1 Liter Bier oder 0,5 Liter Wein) pro Tag, angezeigt durch einen erhöhten MCV, der beim Screening deutlich über dem Normalwert liegt
• Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen
• Aufnahme in eine andere Prüfstudie oder Einnahme des Prüfpräparats innerhalb der letzten drei Monate
• Jeder Zustand (z. Epilepsie), die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für eine Aufnahme ungeeignet macht