I-II 期依维莫司和索拉非尼治疗复发性高级别胶质瘤

• 纳入标准：

一般纳入标准

1. 经组织学证实复发性颅内恶性神经胶质瘤的患者将有资格接受本方案的 I/II 期治疗。 恶性神经胶质瘤包括成胶质细胞瘤 (GBM)、胶质肉瘤 (GS)、间变性星形细胞瘤 (AA)、间变性少突胶质细胞瘤 (AO)、间变性混合少突星形细胞瘤 (AMO) 或未另行说明的恶性星形细胞瘤 (NOS)（未另行说明）。 如果最初的组织学是低级别神经胶质瘤并且随后进行了恶性神经胶质瘤的组织学诊断，则患者将符合条件。
2. 所有患者都必须签署知情同意书，表明他们了解本研究的研究性质。 患者必须签署授权书，才能在除美国国立卫生研究院 (NIH) 之外的所有网站发布其受保护的健康信息。
3. 患者必须大于或等于 18 岁。
4. 患者的 Karnofsky 体能状态必须大于或等于 60。

5. 不超过 2 次既往化疗和 1 次复发。 允许先前的贝伐珠单抗治疗。

   -患者必须已从先前治疗的毒性作用中恢复：生物疗法或非细胞毒性疗法 >3 周，细胞毒性疗法 >4 周，亚硝基脲 >6 周。 任何与非细胞毒性药物定义相关的问题都应咨询研究主席。

   注：作为生物疗法的 13 顺维甲酸（Accutane）的清洗期为 14 天。

6. 患者必须具有足够的骨髓功能（白细胞 (WBC) >= 3.0 x 10^9/L，中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 X 10^9/L，血小板计数 >=100 x 10^9 /L，并且血红蛋白 >= 10 gm/dL），足够的肝功能（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 2 倍），以及足够的肾功能（肌酐 < 1.7 mg/dL 或肌酐清除率大于或等于 60 毫升/分钟）开始治疗前。 这些测试必须在注册前 14 天内进行。 可通过输血达到血红蛋白的合格水平。

7. 患者必须通过磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描显示肿瘤进展的明确影像学证据。 扫描应在注册前 14 天内进行，并且类固醇剂量已经稳定或减少至少 5 天。 如果类固醇剂量在成像日期和注册日期之间增加，则需要新的基线 MRI/CT。 在整个协议治疗期间必须使用相同类型的扫描，即 MRI 或 CT 以测量肿瘤。 不需要可测量的疾病。

   注：MRI 是首选的成像方法；在无法获得 MRI 的情况下，可以使用 CT 扫描。

8. 只要符合以下所有条件，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术的患者就有资格：

   • 他们已经从手术的影响中恢复过来并且距手术时间 > 3 周。
   • 切除复发性恶性神经胶质瘤后的残留疾病不强制要求符合研究资格。 为了最好地评估术后残留疾病的程度，CT/MRI 应在术后 96 小时内或术后至少 4 周、登记前 14 天内进行。 如果 96 小时扫描距离注册时间超过 14 天，则需要重新扫描。 如果类固醇剂量在成像和注册日期之间增加，则需要在稳定类固醇剂量至少 5 天的情况下进行新的基线 MRI/CT。
9. 患者必须在之前的放射治疗中失败，并且从完成放射治疗到登记必须有大于或等于12周的间隔；除非患者在 12 周内接受了手术并且病理学与复发性肿瘤一致。
10. 先前接受过间质近距离放射治疗或立体定向放射外科治疗的患者必须根据正电子发射断层扫描 (PET) 或铊扫描、磁共振 (MR) 光谱或疾病的手术/病理记录确认真正的进展性疾病而非放射性坏死。
11. 育龄妇女必须在服用第一剂研究药物前 7 天内记录为阴性的 β 人绒毛膜促性腺激素 (B-HCG) 妊娠试验。
12. 可以允许接受华法林或肝素等药物抗凝治疗的患者参加。 对于服用华法林的患者，应在开始使用索拉非尼之前测量国际标准化比率 (INR)，并至少每周监测一次，或按照当地护理标准进行监测，直至 INR 稳定。

第一阶段纳入标准：

以下对一般资格标准的修改仅适用于 I 期患者。

- 患者可能已经接受过任何数量的先前复发治疗。 复发定义为初始治疗后的进展（即手术和放疗+/-化疗，如果将其用作初始治疗）。

II 期纳入标准：

除上述一般标准外，II 期患者还必须满足以下资格标准。

• 患者在第二次复发时接受的治疗可能不超过 1 次（即，2 线治疗-初始治疗和首次复发治疗失败），可以选择按照 BTTC09-01 进行治疗。 复发定义为初始治疗后的进展（即放疗+/-化疗，如果将其用作初始治疗）。 因此，目的是患者之前接受的治疗不超过 2 次（初始治疗和针对 1 次复发的治疗）。 如果患者因复发疾病进行了手术切除并且长达 12 周未进行抗癌治疗，并且患者进行了另一次手术切除，则这被视为 1 次复发。 对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的患者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发。
• 患者之前不得接受过索拉非尼、依维莫司或相关药物的治疗，例如酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂（贝伐单抗除外）或 mTOR 抑制剂。

排除标准：

一般排除标准

1. 患者患有研究者认为无法通过适当治疗充分控制或会影响患者耐受该治疗的能力的任何重大医学疾病
2. 有任何其他癌症病史（非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外）的患者，除非完全缓解并停止对该疾病的所有治疗至少 3 年，否则不符合资格。
3. 患者有活动性感染或严重并发内科疾病。
4. 患者患有任何会掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病。
5. 患者不得服用酶诱导抗惊厥药。 如果患者之前服用过酶诱导抗癫痫药 (EIAED) 且这些药物已停药，则患者必须在首次研究药物给药前停药至少 2 周。 对于需要启动AED，或需要更换AED的患者，强烈建议尽量使用非EIAED。
6. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如： 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭研究药物开始后 6 个月或任何其他具有临床意义的心脏病 肺功能严重受损定义为肺活量测定和一氧化碳扩散能力 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度为 88% 或在室内空气中较少休息 不受控制的糖尿病定义为空腹血糖 >1.5 x ULN、活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染、肝病如肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎。
7. 需要抗心律失常治疗的心室性心律失常。
8. 未控制的高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理。
9. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或慢性或急性乙型或丙型肝炎。注：有乙型肝炎病毒（HBV）和HCB感染病史的患者符合条件，但必须接受1-2周的预防性抗病毒治疗在接受研究药物之前
10. 血栓或栓塞事件（深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞除外），例如脑血管意外，包括过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作。
11. 研究药物首次给药后 4 周内肺出血/出血事件大于或等于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级。
12. 研究药物首次给药后 4 周内任何其他大于或等于 CTCAE 3 级的出血/出血事件。
13. 严重的不愈合伤口、不愈合溃疡或骨折。
14. 出血素质或凝血病的证据或病史
15. 首次研究药物使用后 4 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤。

16. 使用圣约翰草或利福平（rifampicin）或其他强细胞色素 P450 3A4 (CYP34A) 诱导剂。 只要剂量为 16 毫克/天或更少，地塞米松就可以。

    注意：服用上述药物的患者可能被认为符合条件，洗脱期为 14 天。 联系协调中心，在患者登记前与上述代理人讨论患者。

17. 已知或怀疑对索拉非尼、依维莫司或本试验过程中给予的任何药物过敏。
18. 任何损害患者吞咽整颗药丸能力的情况。
19. 任何吸收不良问题。
20. 除了充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，过去 3 年内的其他恶性肿瘤。
21. 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 在整个试验过程中，男女都必须使用屏障避孕药。 荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （有生育能力的女性在服用依维莫司和索拉非尼之前 7 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性）。
22. 先前接受过 mTOR 抑制剂（西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者。
23. 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者。
24. 不遵守医疗方案的历史。
25. 不愿意或不能遵守方案的患者。
26. 地塞米松每日总剂量大于 16 mg 的患者。