Everolimus y sorafenib fase I-II en gliomas de alto grado recurrentes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Criterios generales de inclusión

1. Los pacientes con glioma maligno intracraneal recurrente comprobado histológicamente serán elegibles para el componente de fase I/II de este protocolo. El glioma maligno incluye glioblastoma (GBM), gliosarcoma (GS), astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) o astrocitoma maligno no especificado (NOS) (no especificado). Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de un glioma maligno.
2. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio. Los pacientes deben haber firmado una autorización para la divulgación de su información de salud protegida en todos los sitios excepto los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
3. Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años.
4. Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.

5. No más de 2 quimioterapias previas y 1 recaída. Se permite el tratamiento previo con bevacizumab.

   -Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa: >3 semanas para terapias biológicas o terapias no citotóxicas, >4 semanas para terapias citotóxicas y >6 semanas para nitrosoureas. Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al presidente del estudio.

   NOTA: El ácido 13 cis-retinoico (Accutane) como terapia biológica tiene un período de lavado de 14 días.

6. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (glóbulos blancos (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, recuento de plaquetas >=100 x 10^9 /L, y hemoglobina >= 10 gm/dL), función hepática adecuada (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y bilirrubina < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) y función renal adecuada (creatinina < 1,7 mg/dL o creatinina aclaramiento mayor o igual a 60 cc/min) antes de iniciar la terapia. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.

7. Los pacientes deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC). Se debe realizar una exploración dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis de esteroides que se haya mantenido estable o decreciente durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período del protocolo de tratamiento para la medición del tumor. NO se requiere una enfermedad medible.

   Nota: la resonancia magnética es el método de imagen preferible; La tomografía computarizada se puede usar en los casos en que no se puede obtener una resonancia magnética.

8. Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   • Se han recuperado de los efectos de la cirugía y tienen > 3 semanas desde la cirugía.
   • La enfermedad residual después de la resección del glioma maligno recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una TC/RM a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos 4 semanas después de la operación, dentro de los 14 días anteriores al registro. Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.
9. Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el registro; excepto si los pacientes se sometieron a cirugía dentro de las 12 semanas y la patología es consistente con un tumor recurrente.
10. Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en tomografía por emisión de positrones (PET) o exploración con talio, espectroscopia de resonancia magnética (RM) o documentación quirúrgica/patológica de la enfermedad.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (B-HCG) negativa documentada dentro de los 7 días anteriores a la toma de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
12. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina pueden participar. Para los pacientes que toman warfarina, se debe medir el índice internacional normalizado (INR) antes de iniciar el sorafenib y controlarlo al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR se estabilice.

Criterios de inclusión de la Fase I:

Las siguientes modificaciones a los criterios generales de elegibilidad se aplican solo a los pacientes de la Fase I.

-Los pacientes pueden haber recibido tratamiento para cualquier cantidad de recaídas previas. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, cirugía y radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial).

Criterios de inclusión de la fase II:

Los pacientes de la Fase II deben cumplir con los siguientes Criterios de Elegibilidad además de los Criterios Generales descritos anteriormente.

• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento para no más de 1 recaída previa (es decir, fallaron 2 líneas de tratamiento: terapia inicial y terapia para la primera recaída) en la segunda recaída, el tratamiento según BTTC09-01 es una opción. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial). Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan tenido más de 2 terapias previas (inicial y tratamiento para 1 recaída). Si el paciente se sometió a una resección quirúrgica por una enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, esto se considera una recaída. Para los pacientes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará como la primera recaída.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con sorafenib, everolimus o fármacos relacionados, como inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (excepto bevacizumab) o inhibidores de mTOR.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Criterios generales de exclusión

1. Los pacientes tienen enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, no pueden controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometerían la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
2. Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles.
3. Los pacientes tienen una infección activa o una enfermedad médica intercurrente grave.
4. Los pacientes tienen cualquier enfermedad que oscurezca la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco.
5. Los pacientes no deben estar tomando anticonvulsivos inductores de enzimas. Si los pacientes tomaban previamente fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) y estos se suspendieron, los pacientes deben haber dejado el agente durante al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio. Para los pacientes que necesitan iniciar un AED, o que se debe cambiar el AED, se recomienda encarecidamente que se haga todo lo posible para usar un DEA que no sea EIAED.
6. Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar su participación en el estudio, tales como: Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses desde el inicio del fármaco del estudio o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa función pulmonar severamente afectada definida como espirometría y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN, infecciones activas (agudas o crónicas) o graves no controladas, enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
7. Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
8. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C crónica o aguda. Nota: Los pacientes que tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y HCB son elegibles, sin embargo, deben recibir terapia antiviral profiláctica durante 1-2 semanas. antes de recibir el fármaco del estudio
10. Eventos trombólicos o embólicos (excepto trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar), como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
11. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico superior o igual a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado mayor o igual al grado 3 de CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Herida grave que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
14. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
15. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al primer fármaco del estudio.

16. Uso de hierba de San Juan o rifampicina (rifampicina) u otros inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP34A). La dexametasona está bien siempre que la dosis sea de 16 mg/día o menos.

    Nota: Los pacientes que toman los medicamentos mencionados anteriormente pueden ser considerados elegibles con un período de lavado de 14 días. Comuníquese con el centro coordinador para hablar sobre los pacientes con los agentes antes mencionados antes del registro del paciente.

17. Alergia conocida o sospechada a sorafenib, everolimus o cualquier agente administrado en el curso de este ensayo.
18. Cualquier condición que perjudique la capacidad del paciente para tragar píldoras enteras.
19. Cualquier problema de malabsorción.
20. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Los anticonceptivos de barrera deben ser utilizados durante todo el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de everolimus y sorafenib).
22. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
23. Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
24. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
25. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
26. Pacientes con una dosis diaria total de dexametasona superior a 16 mg.