Fáze I-II Everolimus a sorafenib u recidivujících gliomů vysokého stupně

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Obecná kritéria pro zařazení

1. Pacienti s histologicky prokázaným recidivujícím intrakraniálním maligním gliomem budou způsobilí pro fázi I/II tohoto protokolu. Maligní gliom zahrnuje glioblastom (GBM), gliosarkom (GS), anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický smíšený oligoastrocytom (AMO) nebo maligní astrocytom jinak nespecifikovaný (NOS) (není jinak specifikováno). Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza maligního gliomu.
2. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, kterým uvádějí, že jsou si vědomi výzkumné povahy této studie. Pacienti musí podepsat povolení k vydání svých chráněných zdravotních informací na všech místech kromě Národního institutu zdraví (NIH).
3. Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let.
4. Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo rovný 60.

5. Ne více než 2 předchozí chemoterapie a 1 relaps. Předchozí léčba bevacizumabem je povolena.

   -Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí léčby: > 3 týdny u biologické léčby nebo necytotoxické léčby, > 4 týdny u cytotoxické léčby a > 6 týdnů u nitrosomočovin. Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na vedoucího studie.

   POZNÁMKA: Kyselina 13 cis-retinová (Accutane) jako biologická léčba má vymývací období 14 dní.

6. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (bílé krvinky (WBC) >= 3,0 x 10^9/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček >=100 x 10^9 /L a hemoglobin >= 10 gm/dl), přiměřenou funkci jater (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a bilirubin < 2násobek horní hranice normy (ULN) a přiměřenou funkci ledvin (kreatinin < 1,7 mg/dl nebo kreatinin clearance větší nebo rovna 60 cc/min) před zahájením léčby. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.

7. Pacienti musí prokázat jednoznačný rentgenový důkaz progrese nádoru zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT). Skenování by mělo být provedeno do 14 dnů před registrací a na dávce steroidů, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí hodnota MRI/CT. Stejný typ skenování, tj. MRI nebo CT, se musí používat po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru. Měřitelné onemocnění NENÍ vyžadováno.

   Poznámka: MRI je preferovanou zobrazovací metodou; CT vyšetření lze použít v případech, kdy nelze získat MRI.

8. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

   • Zotavili se z následků chirurgického zákroku a jsou po operaci > 3 týdny.
   • Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího maligního gliomu není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být CT/MRI provedeno nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo alespoň 4 týdny po operaci, během 14 dnů před registrací. Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí hodnota MRI/CT při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.
9. U pacientů musí předchozí radiační terapie selhat a od dokončení radiační terapie do registrace musí být interval delší nebo rovný 12 týdnům; kromě případů, kdy pacienti podstoupili operaci během 12 týdnů a patologie je konzistentní s recidivujícím nádorem.
10. Pacienti s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzení skutečného progresivního onemocnění spíše než radiační nekrózy na základě buď pozitronové emisní tomografie (PET) nebo thaliového skenování, spektroskopie magnetické rezonance (MR) nebo chirurgické/patologické dokumentace onemocnění.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (B-HCG) zdokumentovaný do 7 dnů před užitím první dávky studovaných léků.
12. Pacientům, kteří dostávají antikoagulační léčbu látkou, jako je warfarin nebo heparin, může být účast povolena. U pacientů užívajících warfarin by měl být před zahájením léčby sorafenibem změřen mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a monitorován alespoň jednou týdně nebo podle definice místního standardu péče, dokud nebude INR stabilní.

Kritéria pro zařazení do fáze I:

Následující úpravy obecných kritérií způsobilosti se týkají pouze pacientů fáze I.

-Pacienti mohli podstoupit léčbu pro libovolný počet předchozích relapsů. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. po operaci a ozařování +/- chemo, pokud byla použita jako počáteční terapie).

Kritéria pro zařazení do fáze II:

Pacienti fáze II musí kromě obecných kritérií popsaných výše splňovat také následující kritéria způsobilosti.

• Pacienti mohli mít při 2. relapsu léčbu ne více než 1 předchozí relaps (tj. selhaly 2 linie počáteční terapie a terapie prvního relapsu), léčba podle BTTC09-01 je možností. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování +/- chemo, pokud byla použita jako počáteční terapie). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 2 předchozí terapie (počáteční a léčba 1 relapsu). Pokud u pacienta byla provedena chirurgická resekce pro recidivu onemocnění a nebyla nasazena protinádorová léčba do 12 týdnů a pacient podstoupí další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 recidivu. U pacientů, kteří měli předchozí léčbu gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první relaps.
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni sorafenibem, everolimem nebo podobnými léky, jako jsou inhibitory tyrozinkinázy, inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (kromě bevacizumabu) nebo inhibitory mTOR.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Obecná kritéria vyloučení

1. Pacienti mají jakékoli závažné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozilo pacientovu schopnost tuto terapii tolerovat
2. Pacienti s anamnézou jakékoli jiné rakoviny (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let, nejsou způsobilí.
3. Pacienti mají aktivní infekci nebo závažné interkurentní onemocnění.
4. Pacienti mají jakoukoli chorobu, která zatemní toxicitu nebo nebezpečně změní metabolismus léků.
5. Pacienti nesmí užívat antikonvulziva indukující enzymy. Pokud pacienti dříve užívali antiepileptika indukující enzymy (EIAED) a tato léčiva byla vysazena, pacienti musí být bez této látky alespoň 2 týdny před prvním podáním studovaného léku. U pacientů, kteří potřebují spustit AED nebo je třeba AED vyměnit, se důrazně doporučuje, aby bylo vynaloženo veškeré úsilí na použití jiného než EIAED.
6. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou: Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris třídy III nebo IV, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu v rámci 6 měsíců od zahájení studie léku nebo jakéhokoli jiného klinicky významného srdečního onemocnění závažně narušené funkce plic, jak je definováno jako spirometrie a difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN, aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
7. Srdeční ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.
8. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg, a to i přes optimální léčbu.
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronická nebo akutní hepatitida B nebo C. Poznámka: Pacienti, kteří mají v anamnéze virovou hepatitidu B (HBV) a infekci HCB, jsou způsobilí, ale musí dostávat profylaktickou antivirovou léčbu po dobu 1–2 týdnů před podáním studovaného léku
10. Trombolické nebo embolické příhody (kromě hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie), jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
11. Plicní krvácení/krvácení větší nebo rovné běžným terminologickým kritériím pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 2 během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
12. Jakékoli jiné krvácení/krvácení větší nebo rovné CTCAE stupně 3 během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
13. Závažná nehojící se rána, nehojící se vřed nebo zlomenina kosti.
14. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie
15. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od prvního studovaného léku.

16. Použití třezalky tečkované nebo rifampinu (rifampicin) nebo jiných silných induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP34A). Dexamethason je v pořádku, pokud je dávka 16 mg / den nebo méně.

    Poznámka: Pacienti, kteří užívají výše uvedené léky, mohou být považováni za způsobilé s vymývacím obdobím 14 dnů. Před registrací pacienta kontaktujte koordinační centrum a prodiskutujte pacienty s výše uvedenými agenty.

17. Známá nebo suspektní alergie na sorafenib, everolimus nebo jakoukoli látku podanou v průběhu této studie.
18. Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost spolknout celé pilulky.
19. Jakýkoli problém s malabsorpcí.
20. Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Bariérová antikoncepce musí být používána po celou dobu studie oběma pohlavími. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním everolimu a sorafenibu).
22. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
23. Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
24. Historie nedodržování lékařských režimů.
25. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.
26. Pacienti s celkovou denní dávkou dexamethasonu vyšší než 16 mg.