Fase I-II Everolimus e Sorafenib em Gliomas Recorrentes de Alto Grau

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Critérios Gerais de Inclusão

1. Os pacientes com glioma maligno intracraniano recorrente comprovado histologicamente serão elegíveis para o componente de fase I/II deste protocolo. Glioma maligno inclui glioblastoma (GBM), Gliossarcoma (GS), astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO) ou astrocitoma maligno não especificado de outra forma (NOS) (sem outra especificação). Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de um glioma maligno for feito.
2. Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo. Os pacientes devem ter assinado uma autorização para a divulgação de suas informações de saúde protegidas em todos os locais, exceto no National Institutes of Health (NIH).
3. Os pacientes devem ser maiores ou iguais a 18 anos.
4. Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60.

5. Não mais do que 2 quimioterapias anteriores e 1 recaída. A terapia prévia com bevacizumabe é permitida.

   -Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior: >3 semanas para terapias biológicas ou terapias não citotóxicas, >4 semanas para terapias citotóxicas e >6 semanas para nitrosouréias. Quaisquer questões relacionadas com a definição de agentes não citotóxicos devem ser dirigidas ao Diretor de Estudos.

   NOTA: O ácido 13 cis-retinóico (Accutane) como terapia biológica tem um período de washout de 14 dias.

6. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (glóbulos brancos (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, contagem de plaquetas >=100 x 10^9 /L e hemoglobina >= 10 gm/dL), função hepática adequada (Transaminase glutâmico oxaloacética sérica (SGOT) e bilirrubina < 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e função renal adequada (creatinina < 1,7mg/dL ou creatinina depuração maior ou igual a 60 cc/min) antes de iniciar a terapia. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.

7. Os pacientes devem ter mostrado evidência radiográfica inequívoca para a progressão do tumor por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC). Uma varredura deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose de esteróide estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor. Doença mensurável NÃO é necessária.

   Observação: a ressonância magnética é o método de imagem preferido; A tomografia computadorizada pode ser usada nos casos em que uma ressonância magnética não pode ser obtida.

8. Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

   • Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia e estão > 3 semanas desde a cirurgia.
   • Doença residual após ressecção de glioma maligno recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma TC/RM deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato ou pelo menos 4 semanas após a cirurgia, dentro de 14 dias antes do registro. Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária em uma dosagem de esteroide estável por pelo menos 5 dias.
9. Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o registro; exceto se os pacientes forem submetidos à cirurgia dentro de 12 semanas e a patologia for consistente com tumor recorrente.
10. Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira em vez de necrose por radiação com base em tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou varredura de tálio, espectroscopia de ressonância magnética (RM) ou documentação cirúrgica/patológica da doença.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez beta gonadotrofina coriônica humana (B-HCG) negativo documentado dentro de 7 dias antes de tomar a primeira dose dos medicamentos do estudo.
12. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, a razão normalizada internacional (INR) deve ser medida antes do início do sorafenibe e monitorada pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de atendimento, até que o INR esteja estável.

Critérios de inclusão da Fase I:

As seguintes modificações nos critérios gerais de elegibilidade aplicam-se apenas aos pacientes da Fase I.

-Os pacientes podem ter feito tratamento para qualquer número de recaídas anteriores. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (isto é, cirurgia e radiação +/- quimioterapia, se esta foi usada como terapia inicial).

Critérios de inclusão da Fase II:

Os pacientes da Fase II devem atender aos seguintes Critérios de Elegibilidade, além dos Critérios Gerais descritos acima.

• Os pacientes podem ter feito tratamento para não mais de 1 recaída anterior (ou seja, falha em 2 linhas de terapia inicial de tratamento e terapia para a primeira recaída) na 2ª recaída, o tratamento de acordo com BTTC09-01 é uma opção. A recidiva é definida como progressão após a terapia inicial (ou seja, radiação +/- quimio, se esta foi usada como terapia inicial). A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 2 terapias anteriores (inicial e tratamento para 1 recaída). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado como 1 recaída. Para pacientes que tiveram terapia prévia para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com sorafenibe, everolimus ou medicamentos relacionados, como inibidores de tirosina quinase, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (exceto bevacizumabe) ou inibidores de mTOR.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Critérios Gerais de Exclusão

1. Os pacientes têm quaisquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não podem ser adequadamente controladas com a terapia apropriada ou comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar esta terapia
2. Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, não são elegíveis.
3. Os pacientes têm uma infecção ativa ou doença médica intercorrente grave.
4. Os pacientes têm qualquer doença que obscureça a toxicidade ou altere perigosamente o metabolismo da droga.
5. Os pacientes não devem tomar anticonvulsivantes indutores enzimáticos. Se os pacientes estavam anteriormente em uso de medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (EIAEDs) e estes foram descontinuados, os pacientes devem estar sem o agente por pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Para pacientes que precisam iniciar um DEA, ou o DEA precisa ser trocado, é altamente recomendável que todos os esforços sejam feitos para usar um não-EIAED.
6. Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, tais como: Insuficiência cardíaca congestiva sintomática da New York heart Association Classe III ou IV angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro 6 meses após o início do medicamento do estudo ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente diabetes não controlada conforme definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN, infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas, doença hepática como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente.
7. Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
8. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
9. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C crônica ou aguda. Nota: Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e HCB são elegíveis, no entanto, devem receber terapia antiviral profilática por 1-2 semanas antes de receber o medicamento do estudo
10. Eventos trombólicos ou embólicos (exceto trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar), como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
11. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar maior ou igual ao Grau 2 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
12. Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento maior ou igual a CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
13. Ferida grave que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
14. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
15. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o primeiro medicamento do estudo.

16. Uso de erva de São João ou rifampicina (rifampicina) ou outros indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP34A). A dexametasona está bem desde que a dose seja de 16 mg/dia ou menos.

    Observação: os pacientes que estão tomando os medicamentos mencionados acima podem ser considerados elegíveis com um período de washout de 14 dias. Entre em contato com o centro de coordenação para discutir os pacientes com os agentes acima mencionados antes do registro do paciente.

17. Alergia conhecida ou suspeita a sorafenibe, everolimus ou qualquer agente administrado durante este estudo.
18. Qualquer condição que prejudique a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros.
19. Qualquer problema de má absorção.
20. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
21. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Os contraceptivos de barreira devem ser usados ​​durante todo o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração de everolimo e sorafenibe).
22. Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTOR (sirolimo, temsirolimo, everolimo).
23. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimo ou outras rapamicinas (sirolimo, temsirolimo) ou aos seus excipientes.
24. Histórico de descumprimento de regimes médicos.
25. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
26. Pacientes em dose diária total de dexametasona superior a 16 mg.