Fázis I-II. Az everolimusz és a szorafenib visszatérő, magas fokú gliomákban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Általános befogadási kritériumok

1. A szövettanilag igazoltan visszatérő intracranialis malignus gliomában szenvedő betegek jogosultak a protokoll I/II. fázisú összetevőjére. A rosszindulatú gliómák közé tartozik a glioblasztóma (GBM), gliosarcoma (GS), anaplasztikus asztrocitóma (AA), anaplasztikus oligodendroglioma (AO), anaplasztikus vegyes oligoasztrocitóma (AMO) vagy a másként nem meghatározott rosszindulatú asztrocitóma (NOS) (másként nem specifikált). A betegek akkor lesznek jogosultak, ha az eredeti szövettan alacsony fokú glióma volt, és ezt követően rosszindulatú glióma szövettani diagnózisa történik.
2. Minden betegnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, amely jelzi, hogy tisztában van a vizsgálat vizsgálati jellegével. A betegeknek alá kell írniuk a védett egészségügyi információik kiadására vonatkozó felhatalmazást az Országos Egészségügyi Intézetek (NIH) kivételével.
3. A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
4. A betegek Karnofsky teljesítménystátuszának legalább 60-nak kell lennie.

5. Legfeljebb 2 korábbi kemoterápia és 1 visszaesés. Előzetes bevacizumab-terápia megengedett.

   -A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia toxikus hatásaiból: >3 hét a biológiai vagy nem citotoxikus terápia, >4 hét a citotoxikus terápia és >6 hét a nitrozourea. A nem citotoxikus szerek meghatározásával kapcsolatos bármely kérdéssel a vizsgálati elnökhöz kell fordulni.

   MEGJEGYZÉS: A 13 cisz-retinsav (Accutane) biológiai terápiaként 14 napos kimosódási periódussal rendelkezik.

6. A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük (fehérvérsejtszám (WBC) >= 3,0 x 10^9/l, abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, vérlemezkeszám >=100 x 10^9 /l és hemoglobin >= 10 gm/dl, megfelelő májműködés (szérum glutamin-oxaloecet-transzamináz (SGOT) és bilirubin a normál felső határának (ULN) kevesebb mint kétszerese), valamint megfelelő veseműködés (kreatinin <1,7mg/dl vagy kreatinin 60 cm3/perc vagy annál nagyobb clearance) a kezelés megkezdése előtt. Ezeket a teszteket a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni. A hemoglobinra való alkalmassági szint transzfúzióval érhető el.

7. Mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy számítógépes tomográfiával (CT) a betegeknek egyértelmű radiográfiai bizonyítékot kell mutatniuk a tumor progressziójára vonatkozóan. A szkennelést a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni olyan szteroid dózis mellett, amely legalább 5 napig stabil vagy csökkenő volt. Ha a szteroid dózist a képalkotás dátuma és a regisztráció között megnövelik, új kiindulási MRI/CT-re van szükség. Ugyanazt a típusú vizsgálatot, azaz MRI-t vagy CT-t kell használni a tumormérési protokoll kezelésének teljes időtartama alatt. Mérhető betegség NEM szükséges.

   Megjegyzés: Az MRI az előnyös képalkotó módszer; CT-vizsgálat használható olyan esetekben, amikor az MRI nem készíthető.

8. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban ismétlődő vagy progresszív daganat reszekciója esett át, jogosultak mindaddig, amíg az alábbi feltételek mindegyike fennáll:

   • A műtét hatásaiból felépültek, és több mint 3 hetesek a műtét után.
   • Az ismétlődő rosszindulatú glióma reszekcióját követő maradék betegség nem kötelező a vizsgálatban való részvételhez. A műtét utáni maradék betegség mértékének legjobb felmérése érdekében a CT/MRI-t legkésőbb 96 órával a műtét utáni közvetlen időszakban vagy legalább 4 héttel a műtét után, a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni. Ha a 96 órás vizsgálat több mint 14 nappal a regisztráció előtt történik, a vizsgálatot meg kell ismételni. Ha a szteroid dózist a képalkotó vizsgálat dátuma és a regisztráció között megnövelik, új kiindulási MRI/CT-vizsgálat szükséges legalább 5 napig stabil szteroiddózis mellett.
9. A betegeknek sikertelennek kell lenniük a korábbi sugárkezelésen, és legalább 12 hétnek kell eltelniük a sugárterápia befejezése és a regisztráció között; kivéve, ha a betegek 12 héten belül műtéten estek át, és a patológia a visszatérő daganattal konzisztens.
10. Az intersticiális brachyterápiát vagy sztereotaxiás sugársebészetet is magában foglaló korábbi terápiában részesült betegeknél pozitronemissziós tomográfia (PET) vagy tallium-szkennelés, mágneses rezonancia (MR) spektroszkópia vagy a betegség sebészeti/patológiai dokumentálása alapján sugárnekrózis helyett valódi progresszív betegséget kell megerősíteni.
11. A fogamzóképes nőknél a vizsgálati gyógyszer első adagjának bevétele előtt 7 napon belül negatív béta humán koriongonadotropin (B-HCG) terhességi tesztet kell dokumentálni.
12. Azok a betegek, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal, engedélyezhetik a részvételt. A warfarint szedő betegeknél a nemzetközi normalizált arányt (INR) meg kell mérni a szorafenib-kezelés megkezdése előtt, és legalább hetente, vagy a helyi ellátási standardok szerint ellenőrizni kell, amíg az INR stabilizálódik.

Az I. fázis felvételi kritériumai:

Az általános alkalmassági feltételek alábbi módosításai csak az I. fázisú betegekre vonatkoznak.

- A betegek tetszőleges számú korábbi visszaesés miatt részesültek kezelésben. A relapszus a kezdeti terápia (vagyis műtét és sugár+/- kemoterápia) utáni progresszió, ha ezt alkalmazták kezdeti terápiaként.

A II. fázis felvételi kritériumai:

A II. fázisú betegeknek meg kell felelniük a fent leírt általános feltételeken kívül a következő alkalmassági feltételeknek.

• Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 1 korábbi relapszusra kaptak kezelést (azaz a kezelés két sora sikertelen volt – a kezdeti terápia és az első relapszus terápia) a 2. relapszusnál, a BTTC09-01 szerinti kezelés választható. Relapszusnak minősül a kezdeti terápia (azaz sugár+/- kemoterápia, ha ezt alkalmazták kezdeti terápiaként) utáni progresszió. A cél tehát az, hogy a betegek legfeljebb 2 korábbi terápiát kapjanak (kezdeti és 1 relapszus kezelését). Ha a betegnél műtéti reszekciót hajtottak végre kiújult betegség miatt, és 12 hétig nem indítottak rákellenes terápiát, és a betegen újabb műtéti reszekciót hajtanak végre, ez 1 visszaesésnek minősül. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban alacsony fokú gliomát kezeltek, a magas fokú glióma sebészeti diagnózisát tekintik az első visszaesésnek.
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen szorafenibbel, everolimusszal vagy hasonló gyógyszerekkel, például tirozin-kináz-gátlókkal, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) gátlókkal (kivéve a bevacizumabot) vagy mTOR-gátlókkal.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Általános kizárási kritériumok

1. A betegeknek bármilyen jelentős egészségügyi betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint megfelelő terápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy veszélyeztetné a beteg képességét a terápia tolerálására.
2. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen más rák (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómát) szerepelt, nem jogosultak arra, hogy teljes remisszióban, és legalább 3 évig az adott betegség minden terápiáján kívül maradjanak.
3. A betegek aktív fertőzésben vagy súlyos, egyidejűleg fennálló egészségügyi betegségben szenvednek.
4. A betegek bármilyen olyan betegségben szenvednek, amely elhomályosítja a toxicitást vagy veszélyesen megváltoztatja a gyógyszeranyagcserét.
5. A betegek nem szedhetnek enzimindukáló görcsoldókat. Ha a betegek korábban enzim-indukáló antiepileptikus gyógyszereket (EIAED) szedtek, és ezeket abbahagyták, a betegeknek legalább 2 hétig nem kellett szedniük a gyógyszert az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Azoknál a betegeknél, akiknek el kell kezdeniük az AED-t, vagy az AED-t módosítani kell, erősen ajánlott minden erőfeszítést megtenni a nem EIAED használatára.
6. Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, mint például: a New York-i szívszövetség III. vagy IV. osztályú instabil angina pectoris tüneteivel járó pangásos szívelégtelenség, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus 6 hónappal a vizsgált gyógyszer szedésének megkezdése után vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség súlyosan károsodott tüdőfunkció, amelyet spirometriával és szén-monoxid-diffundációs kapacitással (DLCO) határoztak meg, amely a normál előre jelzett érték 50%-a és/vagy 02 telítettség, amely 88%-a, vagy kevésbé nyugalomban szobalevegőn, kontrollálatlan cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükózszint >1,5-szerese a normálérték határértékének, aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések, májbetegségek, például cirrhosis, krónikus aktív hepatitis vagy krónikus perzisztens hepatitis határoznak meg.
7. Szívkamrai aritmiák, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek.
8. Kontrollálatlan hipertónia definíciója szerint a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, az optimális orvosi kezelés ellenére.
9. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy krónikus vagy akut hepatitis B vagy C. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vírus (HBV) és HCB fertőzés szerepel, jogosultak, azonban 1-2 hétig profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük. a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt
10. Tromboliás vagy embóliás események (kivéve a mélyvénás trombózist (DVT) vagy a tüdőembóliát), mint például agyi érkatasztrófa, beleértve az elmúlt 6 hónapon belüli átmeneti ischaemiás rohamokat.
11. Tüdővérzés/vérzés nagyobb vagy egyenlő, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozat a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
12. Bármilyen más vérzés/vérzés, amely nagyobb vagy egyenlő, mint a CTCAE 3. fokozata a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
13. Súlyos, nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy csonttörés.
14. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka vagy kórtörténete
15. Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszert követő 4 héten belül.

16. orbáncfű vagy rifampicin (rifampicin) vagy más erős citokróm P450 3A4 (CYP34A) induktorok alkalmazása. A dexametazon rendben van, amíg az adag 16 mg / nap vagy kevesebb.

    Megjegyzés: Azok a betegek, akik a fent hivatkozott gyógyszereket szedik, 14 napos kiürülési periódussal tekinthetők alkalmasnak. Lépjen kapcsolatba a koordinációs központtal, hogy megbeszélje a betegeket a fent említett ügynökökkel a páciens regisztrációja előtt.

17. Ismert vagy gyanított allergia szorafenibre, everolimusszal vagy bármely, a vizsgálat során adott szerrel szemben.
18. Bármilyen állapot, amely rontja a beteg azon képességét, hogy lenyelje az egész tablettákat.
19. Bármilyen felszívódási probléma.
20. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómái.
21. Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. A vizsgálat teljes ideje alatt mindkét nemnek akadálymentes fogamzásgátlót kell alkalmaznia. A hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók egyedüli fogamzásgátlási módszerként. (A fogamzóképes nőknél az everolimusz és a szorafenib alkalmazása előtt 7 napon belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni).
22. Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátlóval (szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz) részesültek.
23. Az everolimusszal vagy más rapamicinekkel (szirolimusz, temszirolimusz) vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
24. Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
25. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
26. A 16 mg-nál nagyobb dexametazon napi összdózist kapó betegek.