Everolimus e sorafenib di fase I-II nei gliomi ricorrenti di alto grado

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Criteri generali di inclusione

1. I pazienti con glioma maligno intracranico ricorrente istologicamente provato saranno idonei per la componente di fase I/II di questo protocollo. Il glioma maligno comprende il glioblastoma (GBM), il gliosarcoma (GS), l'astrocitoma anaplastico (AA), l'oligodendroglioma anaplastico (AO), l'oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) o l'astrocitoma maligno non altrimenti specificato (NAS) (non altrimenti specificato). I pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e viene fatta una successiva diagnosi istologica di un glioma maligno.
2. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio. I pazienti devono aver firmato un'autorizzazione per il rilascio delle loro informazioni sanitarie protette in tutti i siti ad eccezione del National Institutes of Health (NIH).
3. I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.
4. I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.

5. Non più di 2 chemioterapie precedenti e 1 ricaduta. È consentita una precedente terapia con bevacizumab.

   -I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente: > 3 settimane per terapie biologiche o terapie non citotossiche, > 4 settimane per terapie citotossiche e > 6 settimane per nitrosouree. Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate al Direttore dello studio.

   NOTA: L'acido 13 cis-retinoico (Accutane) come terapia biologica ha un periodo di washout di 14 giorni.

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, conta piastrinica >=100 x 10^9 /L ed emoglobina >= 10 gm/dL), funzionalità epatica adeguata (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e bilirubina < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) e funzionalità renale adeguata (creatinina < 1,7 mg/dL o creatinina clearance maggiore o uguale a 60 cc/min) prima di iniziare la terapia. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.

7. I pazienti devono aver mostrato prove radiografiche inequivocabili per la progressione del tumore mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC). Una scansione deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con una dose di steroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale. Lo stesso tipo di scansione, ad esempio risonanza magnetica o TC, deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento del protocollo per la misurazione del tumore. La malattia misurabile NON è richiesta.

   Nota: la risonanza magnetica è il metodo di imaging preferibile; La scansione TC può essere utilizzata nei casi in cui non è possibile ottenere una risonanza magnetica.

8. I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

   • Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico e sono trascorsi > 3 settimane dall'intervento.
   • La malattia residua dopo la resezione del glioma maligno ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua post-operatoria, una TC/MRI deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o almeno 4 settimane dopo l'intervento, entro 14 giorni prima della registrazione. Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.
9. I pazienti devono aver fallito la precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 12 settimane dal completamento della radioterapia alla registrazione; tranne se i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico entro 12 settimane e la patologia è coerente con il tumore ricorrente.
10. I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere conferma della vera malattia progressiva piuttosto che della necrosi da radiazioni basata su tomografia a emissione di positroni (PET) o scansione del tallio, spettroscopia di risonanza magnetica (RM) o documentazione chirurgica/patologica della malattia.
11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta (B-HCG) documentato entro 7 giorni prima dell'assunzione della prima dose dei farmaci in studio.
12. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti trattati con warfarin, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere misurato prima dell'inizio del sorafenib e monitorato almeno una volta alla settimana, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non è stabile.

Criteri di inclusione della fase I:

Le seguenti modifiche ai criteri generali di ammissibilità si applicano solo ai pazienti di Fase I.

-I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per qualsiasi numero di ricadute precedenti. La recidiva è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, chirurgia e radioterapia+/- chemio se utilizzata come terapia iniziale).

Criteri di inclusione della fase II:

I pazienti di fase II devono soddisfare i seguenti criteri di ammissibilità oltre ai criteri generali sopra descritti.

• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per non più di 1 recidiva precedente (vale a dire, 2 linee di trattamento iniziale non riuscite e terapia per la prima recidiva) alla seconda recidiva, il trattamento secondo BTTC09-01 è un'opzione. La recidiva è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, radio+/- chemio se è stata usata come terapia iniziale). L'intento quindi è che i pazienti non avessero più di 2 terapie precedenti (iniziale e trattamento per 1 recidiva). Se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale fino a 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata come 1 recidiva. Per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con sorafenib, everolimus o farmaci correlati come inibitori della tirosin-chinasi, inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (eccetto bevacizumab) o inibitori di mTOR.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri generali di esclusione

1. - Pazienti con malattie mediche significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non possono essere adeguatamente controllate con una terapia appropriata o comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare questa terapia
2. I pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in completa remissione e fuori da qualsiasi terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei.
3. I pazienti hanno un'infezione attiva o una grave malattia medica intercorrente.
4. I pazienti hanno qualsiasi malattia che oscurerà la tossicità o altererà pericolosamente il metabolismo del farmaco.
5. I pazienti non devono assumere anticonvulsivanti che inducono enzimi. Se i pazienti assumevano in precedenza farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) e questi sono stati interrotti, i pazienti devono essere stati fuori dall'agente per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per i pazienti che devono iniziare un AED, o che l'AED deve essere cambiato, si raccomanda vivamente di fare tutto il possibile per utilizzare un AED non EIAED.
6. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di angina pectoris instabile di classe III o IV della New York Heart Association, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari all'88% o meno a riposo in aria ambiente diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN, infezioni attive (acute o croniche) o gravi non controllate, malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
7. Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
8. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale.
9. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C cronica o acuta. Nota: i pazienti con una storia di virus dell'epatite B (HBV) e infezione da HCB sono idonei, tuttavia devono ricevere una terapia antivirale profilattica per 1-2 settimane prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio
10. Eventi trombolici o embolici (ad eccezione della trombosi venosa profonda (TVP) o dell'embolia polmonare) come un accidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
11. Emorragia polmonare/evento di sanguinamento maggiore o uguale al grado 2 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
12. Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento maggiore o uguale al grado 3 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Ferita grave che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea.
14. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
15. Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal primo farmaco in studio.

16. Uso di erba di San Giovanni, o rifampicina (rifampicina) o altri forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP34A). Il desametasone va bene fintanto che la dose è di 16 mg al giorno o meno.

    Nota: i pazienti che assumono i farmaci di cui sopra possono essere considerati idonei con un periodo di sospensione di 14 giorni. Contattare il centro di coordinamento per discutere i pazienti con gli agenti di cui sopra prima della registrazione del paziente.

17. - Allergia nota o sospetta a sorafenib, everolimus o qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio.
18. Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire pillole intere.
19. Qualsiasi problema di malassorbimento.
20. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. I contraccettivi di barriera devono essere utilizzati durante tutta la sperimentazione da entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di everolimus e sorafenib).
22. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
23. Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
24. Storia di non conformità ai regimi medici.
25. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
26. Pazienti che assumono una dose giornaliera totale di desametasone superiore a 16 mg.