Fase I-II Everolimus og Sorafenib ved tilbakevendende høygradige gliomer

• INKLUSJONSKRITERIER:

Generelle inkluderingskriterier

1. Pasienter med histologisk påvist tilbakevendende intrakranielt malignt gliom vil være kvalifisert for fase I/II-komponenten i denne protokollen. Ondartet gliom inkluderer glioblastom (GBM), gliosarkom (GS), anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) eller malignt astrocytom ikke annet spesifisert (NOS) (ikke annet spesifisert). Pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av et ondartet gliom er stilt.
2. Alle pasienter må signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien. Pasienter må ha signert en autorisasjon for utgivelse av beskyttet helseinformasjon på alle nettsteder unntatt National Institutes of Health (NIH).
3. Pasienter må være eldre enn eller lik 18 år.
4. Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus som er større enn eller lik 60.

5. Ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapier og 1 tilbakefall. Tidligere behandling med bevacizumab er tillatt.

   Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling: >3 uker for biologiske terapier eller ikke-cytotoksiske terapier, >4 uker for cytotoksiske terapier og >6 uker for nitrosoureas. Eventuelle spørsmål knyttet til definisjonen av ikke-cytotoksiske midler bør rettes til studielederen.

   MERK: 13 cis-retinsyre (Accutane) som biologisk terapi har en utvaskingsperiode på 14 dager.

6. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (hvite blodlegemer (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, antall blodplater på >=100 x 10^9 /L, og hemoglobin >= 10 gm/dL), adekvat leverfunksjon (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og bilirubin < 2 ganger øvre normalgrense (ULN), og adekvat nyrefunksjon (kreatinin < 1,7mg/dL eller kreatinin) klaring større enn eller lik 60 cc/min) før behandlingsstart. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon.

7. Pasienter må ha vist utvetydige radiografiske bevis for tumorprogresjon ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT). En skanning bør utføres innen 14 dager før registrering og på en steroiddose som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR/CT nødvendig. Samme type skanning, dvs. MR eller CT, må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling. Målbar sykdom er IKKE nødvendig.

   Merk: MR er den foretrukne bildebehandlingsmetoden; CT-skanning kan brukes i tilfeller der en MR ikke kan oppnås.

8. Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

   • De har kommet seg etter effekten av operasjonen og er > 3 uker etter operasjonen.
   • Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende malignt gliom er ikke obligatorisk for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en CT/MR gjøres senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller minst 4 uker postoperativt, innen 14 dager før registrering. Hvis 96-timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddose i minst 5 dager.
9. Pasienter må ha mislykket tidligere strålebehandling og må ha et intervall på større enn eller lik 12 uker fra fullført strålebehandling til registrering; unntatt hvis pasienter ble operert innen 12 uker og patologi er forenlig med tilbakevendende tumor.
10. Pasienter med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrose basert på enten positronemisjonstomografi (PET) eller talliumskanning, magnetisk resonans (MR) spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentasjon av sykdom.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ beta-humant koriongonadotropin (B-HCG) graviditetstest dokumentert innen 7 dager før de tar den første dosen med studiemedisiner.
12. Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin kan få delta. For pasienter på warfarin bør det internasjonale normaliserte forholdet (INR) måles før initiering av sorafenib og overvåkes minst ukentlig, eller som definert av den lokale standarden for omsorg, inntil INR er stabil.

Fase I-inkluderingskriterier:

Følgende modifikasjoner av de generelle kvalifikasjonskriteriene gjelder kun for fase I-pasienter.

- Pasienter kan ha hatt behandling for et hvilket som helst antall tidligere tilbakefall. Tilbakefall er definert som progresjon etter initial terapi (dvs. kirurgi og stråling +/- kjemo hvis det ble brukt som initial terapi).

Fase II inkluderingskriterier:

Fase II-pasienter må oppfylle følgende kvalifikasjonskriterier i tillegg til de generelle kriteriene beskrevet ovenfor.

• Pasienter kan ha hatt behandling for ikke mer enn 1 tidligere tilbakefall (dvs. mislykket 2 behandlingslinjer med innledende behandling og terapi for første tilbakefall) ved 2. tilbakefall, behandling per BTTC09-01 er et alternativ. Tilbakefall er definert som progresjon etter initial terapi (dvs. stråling +/- kjemoterapi hvis det ble brukt som initial terapi). Hensikten er derfor at pasienter ikke har hatt mer enn 2 tidligere behandlinger (initial og behandling for 1 tilbakefall). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, regnes dette som 1 residiv. For pasienter som tidligere har hatt behandling for lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen høygradig gliom bli betraktet som det første tilbakefallet.
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med sorafenib, everolimus eller relaterte legemidler som tyrosinkinasehemmere, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-hemmere (unntatt bevacizumab) eller mTOR-hemmere.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Generelle eksklusjonskriterier

1. Pasienter har noen betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen
2. Pasienter med en historie med annen kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen), med mindre de er i fullstendig remisjon og ikke har vært behandlet for den sykdommen i minst 3 år, er ikke kvalifisert.
3. Pasienter har en aktiv infeksjon eller alvorlig medisinsk sykdom.
4. Pasienter har en hvilken som helst sykdom som vil skjule toksisitet eller farlig endre legemiddelmetabolismen.
5. Pasienter må ikke bruke enzyminduserende antikonvulsiva. Hvis pasienter tidligere har vært på enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) og disse har blitt seponert, må pasientene ha vært borte fra legemidlet i minst 2 uker før første studielegemiddeladministrering. For pasienter som trenger å starte en hjertestarter, eller som må skiftes ut, anbefales det sterkt at alle anstrengelser gjøres for å bruke en ikke-EIAED.
6. Pasienter som har alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, slik som: Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York hjerte Association Class III eller IV ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikament eller annen klinisk signifikant hjertesykdom alvorlig svekket lungefunksjon som definert som spirometri og diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) som er 50 % av normal antatt verdi og/eller 02-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN, aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner, leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt.
7. Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling.
8. Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling.
9. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kronisk eller akutt hepatitt B eller C. Merk: Pasienter som har hatt hepatitt B-virus (HBV) og HCB-infeksjon i anamnesen er kvalifisert, men de må motta profylaktisk antiviral behandling i 1-2 uker før du får studiemedisin
10. Tromboliske eller emboliske hendelser (unntatt dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli) som en cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall i løpet av de siste 6 månedene.
11. Lungeblødning/blødningshendelse større enn eller lik Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
12. Enhver annen blødning/blødningshendelse større enn eller lik CTCAE grad 3 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
13. Alvorlig ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd.
14. Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati
15. Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter første studiemedisin.

16. Bruk av johannesurt, eller rifampin (rifampicin), eller andre sterke Cytokrom P450 3A4 (CYP34A) induktorer. Deksametason er ok så lenge dosen er 16 mg/dag eller mindre.

    Merk: Pasienter som bruker de ovenfor angitte medisinene kan anses som kvalifisert med en utvaskingsperiode på 14 dager. Ta kontakt med koordineringssenteret for å diskutere pasienter med de ovennevnte agentene før pasientregistrering.

17. Kjent eller mistenkt allergi mot sorafenib, everolimus eller andre midler gitt i løpet av denne studien.
18. Enhver tilstand som svekker pasientens evne til å svelge hele piller.
19. Eventuelle malabsorpsjonsproblemer.
20. Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene med unntak av tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Barriereprevensjonsmidler må brukes av begge kjønn gjennom hele forsøket. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av everolimus og sorafenib).
22. Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
23. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
24. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
25. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
26. Pasienter på total daglig dose av deksametason større enn 16 mg.