Phase I-II Everolimus et Sorafenib dans les gliomes récurrents de haut grade

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Critères généraux d'inclusion

1. Les patients atteints de gliome malin intracrânien récurrent prouvé histologiquement seront éligibles pour la phase I/II de ce protocole. Le gliome malin comprend le glioblastome (GBM), le gliosarcome (GS), l'astrocytome anaplasique (AA), l'oligodendrogliome anaplasique (AO), l'oligoastrocytome mixte anaplasique (AMO) ou l'astrocytome malin non spécifié (NOS) (non spécifié). Les patients seront éligibles si l'histologie initiale était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de gliome malin est posé.
2. Tous les patients doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude. Les patients doivent avoir signé une autorisation pour la divulgation de leurs informations de santé protégées sur tous les sites, à l'exception des National Institutes of Health (NIH).
3. Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
4. Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky supérieur ou égal à 60.

5. Pas plus de 2 chimiothérapies antérieures et 1 rechute. Un traitement antérieur par bevacizumab est autorisé.

   -Les patients doivent s'être remis des effets toxiques d'un traitement antérieur : > 3 semaines pour les thérapies biologiques ou les thérapies non cytotoxiques, > 4 semaines pour les thérapies cytotoxiques et > 6 semaines pour les nitrosourées. Toute question relative à la définition d'agents non cytotoxiques doit être adressée au responsable de l'étude.

   REMARQUE : L'acide 13 cis-rétinoïque (Accutane) en tant que thérapie biologique a une période de sevrage de 14 jours.

6. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (globules blancs (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, numération plaquettaire >=100 x 10^9 /L et hémoglobine >= 10 gm/dL), fonction hépatique adéquate (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et bilirubine < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et fonction rénale adéquate (créatinine < 1,7 mg/dL ou créatinine clairance supérieure ou égale à 60 cc/min) avant de commencer le traitement. Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.

7. Les patients doivent avoir montré des preuves radiographiques sans équivoque de la progression de la tumeur par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM). Une scintigraphie doit être réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et sur une dose de stéroïde stable ou en diminution depuis au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est nécessaire. Le même type de scanner, c'est-à-dire IRM ou CT doit être utilisé pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur. Une maladie mesurable n'est PAS requise.

   Remarque : L'IRM est la méthode d'imagerie préférable ; La tomodensitométrie peut être utilisée dans les cas où une IRM ne peut pas être obtenue.

8. Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

   • Ils se sont remis des effets de la chirurgie et sont à plus de 3 semaines de la chirurgie.
   • La maladie résiduelle après la résection d'un gliome malin récurrent n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle après l'opération, un scanner/IRM doit être effectué au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou au moins 4 semaines après l'opération, dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est requise sur une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours.
9. Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie antérieure et doivent avoir un intervalle supérieur ou égal à 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'inscription ; sauf si les patients ont subi une intervention chirurgicale dans les 12 semaines et que la pathologie est compatible avec une tumeur récurrente.
10. Les patients ayant déjà reçu un traitement comprenant une curiethérapie interstitielle ou une radiochirurgie stéréotaxique doivent avoir la confirmation d'une véritable maladie évolutive plutôt que d'une radionécrose basée sur la tomographie par émission de positrons (TEP) ou le balayage au thallium, la spectroscopie par résonance magnétique (RM) ou la documentation chirurgicale/pathologique de la maladie.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à la gonadotrophine chorionique humaine bêta (B-HCG) documenté dans les 7 jours précédant la prise de la première dose de médicaments à l'étude.
12. Les patients recevant un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine peuvent être autorisés à participer. Pour les patients sous warfarine, le rapport international normalisé (INR) doit être mesuré avant l'initiation du sorafenib et surveillé au moins une fois par semaine, ou tel que défini par la norme de soins locale, jusqu'à ce que l'INR soit stable.

Critères d'inclusion de la phase I :

Les modifications suivantes aux critères généraux d'éligibilité s'appliquent uniquement aux patients de phase I.

-Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour un certain nombre de rechutes antérieures. La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire chirurgie et radiothérapie +/- chimio si cela a été utilisé comme traitement initial).

Critères d'inclusion de la phase II :

Les patients de phase II doivent répondre aux critères d'éligibilité suivants en plus des critères généraux décrits ci-dessus.

• Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour pas plus d'une rechute antérieure (c'est-à-dire, échec de 2 lignes de traitement - traitement initial et traitement pour la première rechute) à la 2e rechute, le traitement selon BTTC09-01 est une option. La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire radiothérapie+/- chimio si celle-ci a été utilisée comme traitement initial). L'intention est donc que les patients n'aient pas eu plus de 2 traitements antérieurs (initial et traitement pour 1 rechute). Si le patient a subi une résection chirurgicale pour une maladie récidivante et qu'aucun traitement anticancéreux n'a été institué jusqu'à 12 semaines, et que le patient subit une autre résection chirurgicale, cela est considéré comme une rechute. Pour les patients ayant déjà reçu un traitement pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical d'un gliome de haut grade sera considéré comme la première rechute.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par le sorafénib, l'évérolimus ou des médicaments apparentés tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (à l'exception du bevacizumab) ou les inhibiteurs de mTOR.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Critères généraux d'exclusion

1. Les patients ont des maladies médicales importantes qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettraient la capacité du patient à tolérer ce traitement
2. Les patients ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), à moins qu'ils ne soient en rémission complète et hors de tout traitement pour cette maladie pendant au moins 3 ans ne sont pas éligibles.
3. Les patients ont une infection active ou une maladie médicale intercurrente grave.
4. Les patients ont une maladie qui masquera la toxicité ou altérera dangereusement le métabolisme des médicaments.
5. Les patients ne doivent pas prendre d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques. Si les patients prenaient auparavant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) et que ceux-ci ont été interrompus, les patients doivent avoir arrêté l'agent pendant au moins 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude. Pour les patients qui doivent démarrer un DEA, ou le DEA doit être changé, il est fortement recommandé que tous les efforts soient faits pour utiliser un DEA non-EIAED.
6. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que : Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de l'angine de poitrine instable de classe III ou IV de la New York Heart Association, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans 6 mois de début du médicament à l'étude ou de toute autre maladie cardiaque cliniquement significative altération grave de la fonction pulmonaire telle que définie comme la spirométrie et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou 02 saturation qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN, des infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées, une maladie du foie telle que la cirrhose, l'hépatite chronique active ou l'hépatite chronique persistante.
7. Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique.
8. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale.
9. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ou aiguë. avant de recevoir le médicament à l'étude
10. Événements thrombotiques ou emboliques (à l'exception de la thrombose veineuse profonde (TVP) ou de l'embolie pulmonaire) tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris les accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
11. Hémorragie pulmonaire / événement hémorragique supérieur ou égal aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
12. Tout autre événement d'hémorragie / saignement supérieur ou égal au grade CTCAE 3 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
13. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse.
14. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
15. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le premier médicament à l'étude.

16. Utilisation de millepertuis, de rifampicine (rifampicine) ou d'autres inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP34A). La dexaméthasone est acceptable tant que la dose est de 16 mg/jour ou moins.

    Remarque : Les patients qui prennent les médicaments mentionnés ci-dessus peuvent être considérés comme éligibles avec une période de sevrage de 14 jours. Contactez le centre de coordination pour discuter des patients avec les agents susmentionnés avant l'enregistrement des patients.

17. Allergie connue ou suspectée au sorafénib, à l'évérolimus ou à tout agent administré au cours de cet essai.
18. Toute condition qui altère la capacité du patient à avaler des pilules entières.
19. Tout problème de malabsorption.
20. Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
21. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Les contraceptifs de barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration d'évérolimus et de sorafénib).
22. Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
23. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.
24. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
25. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
26. Patients recevant une dose quotidienne totale de dexaméthasone supérieure à 16 mg.