Phase I-II Everolimus und Sorafenib bei wiederkehrenden hochgradigen Gliomen

Eine Phase I-II-Studie mit Everolimus und Sorafenib bei Patienten mit wiederkehrenden hochgradigen Gliomen

Sponsoren

Hauptsponsor: National Cancer Institute (NCI)

Quelle National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Kurze Zusammenfassung

Das Ziel von Phase 1 dieser betreffenden Forschungsstudie ist es, die richtige tolerierbare Dosis zu finden und bestes für die Kombination von Everolimus und Sorafenib, die Patienten werden werden können mit malignem Gliom. Das Ziel der Phase 2 dieser Studie ist es, gesehen, ob die Kombination von Everolimus und Sorafenib gehört kann helfen, malignes Gliom zu gehört. Die Sicherheit dieser Kombination wird auch in beiden gemeinsamen Beschränkungen Phasen.

detaillierte Beschreibung

Hintergrund - unterscheiden maligne Gliome erkennen Heterogenität gesehen, sind mehrere Schlüsselproliferation und Besessenssignalwege wird gehört. - Die Arbeitskräfte Arbeitskräfte sich auf die Sichtungsbehandlung dieser Tumoren spezifisch Signalwege in der Hoffnung auf eine Verbesserung Bewältigung der Behandlung und Minimierung der Behandlungstoxizität. Weil wichtige zielgerichtet Mittel waren ordnungsgemäß unwirksam, wenn sie allein verwendet wurden, eine Kombinationstherapie, die hemmt Unterschiedliche Wege sind eine interessantede Strategie. - Sorafenib ist ein oraler Multikinasehemmer mit Einschränkungen auf die Tumorproliferation und Tumorangiogenese. Unterschied den größten GBMs RAF-Verwandte gehört, zielen sie auf RAF / MEK / ERK ab Weg kann sichhafthaft sein, da dieser Weg durch andere gehört werden kann werden stromaufwärts von RAF. - Das politischeierziel von Rapamycin (mTOR) -Protein ist eine nachgeschaltete Verwandtschaftsbeschreibung PI3K / Akt-Signalweg. Everolimus (Everolimus; Novartis) ist ein neuartiges orales Derivat von Rapamycin. - Die Kombination von Everolimus und Sorafenib ermöglichte das Targeting auch des PI3K-Signalwegs als auch des RAF-MAPK-Weg und Ziele Ziele VEGF und PDGF, andere aktive Ziele in bösartig Gliom. Ziele Phase 1 -Um die maximal tolerierte Dosis und Sicherheit von Everolimus in Kombination mit zu Steuerung Sorafenib für Patienten mit rezidivierenden malignen Gliomen. Phase 2 - 6-monatige progressionsfreie Zugangrate für Glioblastom-Patienten ohne Rechte Bevacizumab-Exposition mit Everolimus und Sorafenib in der maximal tolerierten Dosis genommen wie in der Phase-I-Studie bestimmt. - 3-monatige Progressionen frei gewordener Rate bei Glioblastom-Patienten mit vorherigem Bevacizumab Exposition versucht mit Everolimus und Sorafenib in der maximal tolerierten Dosis als bestimmt in der Phase-I-Studie. - 6-monatige progressionsfreie Folgenrate für AG-Patienten ohne vorheriges Bevacizumab Exposition versucht mit Everolimus und Sorafenib in der maximal tolerierten Dosis als bestimmt in der Phase-I-Studie. Organisationsberechtigung - Patienten mit histologisch gesehenem rezidivierendem intrakraniellem malignen Gliom werden Bedenken für die Phase I / II-Umstände dieses Protokolls. - Die Patienten müssen> = 18 Jahre alt sein und einen Karnofsky-Leistungsstatus von mehr als oder gehört gleich 60 - Nicht mehr als 2 andere Chemotherapien und 1 Rückfall. Eine bestimmte Bevacizumab-Therapie ist durchgeführt. Design - Dies ist eine Phase-1/2-Studie zu Everolimus und Sorafenib bei Patienten mit Rezidiven hochgradige Gliome. - Phase 1: Die Patienten werden mit Rechtem Everolimus (Tage 1-28) in Kombination mit Sitzungen Sorafenib. - Phase 2: Die Patienten werden mit der Kombination von Sorafenib und Everolimus Antworten. Sorafenib wird 7 Tage lang und dann 7 Tage lang e geführt. Everolimus wird aufgenommen Täglich. - Es gibt keine persönliche Angstanzahl Anzahl von Zyklen, die ein Patient haben kann. Patienten kann mit der Protokolltherapie fortfahren, bis die Meldungen für die Off-Behandlungsbedingung sind. Patienten wird dann alle 3 Monate für den Unterbrechungsstatus verursacht. - Es werden 3-6 in Frage kommende Patienten pro Kohorte in der Phase aufgenommen Ich habe der Studie. Patienten, die letzten wegen Toxizität gehören, sind auswertbar. Phase Ich Patienten, die beiden von 28 Tagen aus anderen Gründen als der Toxizität aus der Studienbehandlung gehört kann verursacht werden. - geworden werden werden 82 in Frage kommende Patienten für die Phase II angerechnet Studie (34 rezidivierende GBM ohne negative Expositionsicht Bevacizumab, 16 rezidivierende Anaplastic Gliom ohne Übersicht Exposition Bevacizumab und 32 Glioblastom ohne Betrachtungsaussicht Bevacizumab).

Gesamtstatus Aktiv, nicht rekrutierend
Anfangsdatum 2016-04-11
Fertigstellungstermin 2022-06-30
Primäres Abschlussdatum 2021-06-30
Phase Phase 1 / Phase 2
Studientyp Interventionell
Primärer Ausgang
Messen Zeitfenster
Maximum tolerated dose and safety of everolimus in combination with sorafenib for patients with recurrent malignant gliomas completed
Median Überlebensrate des Probanden ohne Fortschreiten der Erkrankung nach Behandlung von Glioblastom-Patienten ohne vorherige Bevacizumab-Exposition 6 Monate
Median Überlebensrate des Probanden ohne Fortschreiten der Erkrankung nach Behandlung von Glioblastom-Patienten mit vorheriger Bevacizumab-Exposition 3 Monate
Median Überlebensrate des Probanden ohne Fortschreiten der Erkrankung nach Behandlung von AG-Patienten ohne vorherige Bevacizumab-Exposition 6 Monate
Sekundäres Ergebnis
Messen Zeitfenster
Median amount of time subject survives without disease progression and the median amount of time a subject survives after therapy Progression and death
Anteil des Probanden mit Verringerung der Tumorgröße Bei Tumorprogression
Rate der Schwere der Symptome und Funktionsstörungen des Patienten Ende der Nachbeobachtungszeit
Einschreibung 85
Bedingung
Intervention

Interventionsart: Drug

Interventionsname: everolimus

Beschreibung: Patients will be treated with daily everolimus (days 1-28) in combination with sorafenib; There is not a defined set maximum number of cycles that a patient may have; dose escalation from 5mg to 10 mg daily

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Sorafenib

Beschreibung: Die Patienten werden täglich mit Everolimus (Tage 1-28) in Kombination mit Sorafenib behandelt. Es gibt keine festgelegte maximale Anzahl von Zyklen, die ein Patient haben kann. Dosissteigerung von 400 mg Gebot, 7 Tage an und 7 Tage frei auf 800 mg Gebot

Teilnahmeberechtigung

Kriterien:

- EINSCHLUSSKRITERIEN: Allgemeine Einschlusskriterien 1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem rezidivierendem intrakraniellem malignen Gliom werden berechtigt für die Phase I / II-Komponente dieses Protokolls. Malignes Gliom umfasst Glioblastom (GBM), Gliosarkom (GS), anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisch Oligodendrogliom (AO), anaplastisches gemischtes Oligoastrozytom (AMO) oder bösartig Astrozytom NOS (nicht anders angegeben). Patienten sind berechtigt, wenn das Original Die Histologie war ein niedriggradiges Gliom und eine anschließende histologische Diagnose eines Malignoms Gliom wird gemacht. 2. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass ihnen das bekannt ist Untersuchungscharakter dieser Studie. Die Patienten müssen eine Genehmigung für unterschrieben haben die Veröffentlichung ihrer geschützten Gesundheitsinformationen an allen Standorten mit Ausnahme des NIH. 3. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein. 4. Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben. 5.Nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapien und 1 Rückfall. Vorherige Bevacizumab-Therapie ist dürfen. -Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben:> 3 Wochen für biologische Therapien oder nicht zytotoxische Therapien,> 4 Wochen für zytotoxische Therapien und > 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe. Alle Fragen im Zusammenhang mit der Definition von nicht zytotoxisch Agenten sollten an den Studienstuhl verwiesen werden. HINWEIS: 13 cis-Retinsäure (Accutane) als biologische Therapie hat eine Auswaschzeit von 14 Tage. 6. Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben (WBC> = 3,0 x 10 ^ 9 / L, ANC> = 1,5 x 10 ^ 9 / L, Thrombozytenzahl von> = 100 × 10 ^ 9 / L und Hämoglobin> = 10 g / dl), ausreichende Leber Funktion (SGOT und Bilirubin <2-fache ULN) und ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin < 1,7 mg / dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 cm³ / min) vor dem Start Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden. 7. Die Patienten müssen eindeutige radiologische Beweise für das Fortschreiten des Tumors durch gezeigt haben MRT- oder CT-Scan. Ein Scan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und danach durchgeführt werden eine Steroiddosis, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist oder abnimmt. Wenn das Steroid Die Dosis wird zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung einer neuen Basis-MRT / CT erhöht ist erforderlich. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT oder CT, muss während des gesamten Zeitraums verwendet werden der messbaren Krankheit ist NICHT erforderlich. Hinweis: Die MRT ist die bevorzugte Bildgebungsmethode. CT-Scan kann in Fällen verwendet werden, in denen eine MRT kann nicht erhalten werden. 8. Patienten, bei denen kürzlich ein rezidivierender oder progressiver Tumor reseziert wurde, werden förderfähig, solange alle folgenden Bedingungen gelten: - Sie haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt und sind> 3 Wochen von der Operation entfernt. - Resterkrankung nach Resektion eines wiederkehrenden malignen Glioms ist nicht für die Eignung für die Studie beauftragt. Um das Ausmaß des Restbetrags am besten zu beurteilen Krankheit postoperativ sollte eine CT / MRT spätestens 96 Stunden in der durchgeführt werden Unmittelbar nach der Operation oder mindestens 4 Wochen nach der Operation innerhalb von 14 Jahren Tage vor der Registrierung. Wenn der 96-Stunden-Scan länger als 14 Tage dauert Registrierung muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis erhöht wird Zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung ist eine neue Basis-MRT / CT erforderlich auf eine stabile Steroiddosis für mindestens 5 Tage. 9. Die Patienten müssen vor der Strahlentherapie versagt haben und ein größeres Intervall haben als oder gleich 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur Registrierung; es sei denn, die Patienten wurden innerhalb von 12 Wochen operiert und die Pathologie stimmt mit überein wiederkehrender Tumor. 10. Patienten mit vorheriger Therapie, einschließlich interstitieller Brachytherapie oder stereotaktischer Therapie Die Radiochirurgie muss die Bestätigung einer echten fortschreitenden Erkrankung und nicht der Bestrahlung haben Nekrose basierend auf PET- oder Thallium-Scanning, MR-Spektroskopie oder chirurgische / pathologische Dokumentation der Krankheit. 11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer B-HCG-Schwangerschaftstest dokumentiert sein innerhalb von 7 Tagen vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikamente. 12. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Warfarin erhalten Heparin kann teilnehmen. Für Patienten unter Warfarin sollte die INR sein gemessen vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib und mindestens wöchentlich oder wie definiert überwacht nach dem örtlichen Pflegestandard, bis die INR stabil ist. Einschlusskriterien für Phase I: Die folgenden Änderungen der allgemeinen Zulassungskriterien gelten für Patienten der Phase I. nur. -Patienten können für eine beliebige Anzahl von früheren Rückfällen behandelt worden sein. Rückfall ist definiert als Progression nach anfänglicher Therapie (d. h. Operation und Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn diese verwendet wurde als Ersttherapie). Einschlusskriterien der Phase II: Phase-II-Patienten müssen zusätzlich zu den allgemeinen Kriterien die folgenden Zulassungskriterien erfüllen Die oben beschriebenen Kriterien. - Patienten hatten möglicherweise nicht mehr als einen Rückfall zuvor behandelt (d. H. 2 Linien fehlgeschlagen) der Behandlung-Ersttherapie und Therapie für den ersten Rückfall) beim 2. Rückfall, Behandlung per BTTC09-01 ist eine Option. Rückfall ist definiert als Progression nach der Initiale Therapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn dies als anfängliche Therapie verwendet wurde). Die Absicht Daher hatten die Patienten nicht mehr als 2 vorherige Therapien (Anfang und Behandlung) für 1 Rückfall) .Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen rezidivierter Krankheit hatte und nein Die Krebstherapie wurde bis zu 12 Wochen lang eingeleitet, und der Patient wird einer Behandlung unterzogen Eine weitere chirurgische Resektion wird als 1 Rückfall angesehen. Für Patienten, die hatten vorherige Therapie für ein niedriggradiges Gliom, die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms wird als erster Rückfall betrachtet. - Die Patienten dürfen keine vorherige Therapie mit Sorafenib, Everolimus oder einem verwandten Patienten erhalten haben Arzneimittel wie Tyrosinkinase-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren (außer Bevacizumab) oder mTOR-Inhibitoren. AUSSCHLUSSKRITERIEN: Allgemeine Ausschlusskriterien 1. Patienten haben alle signifikanten medizinischen Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfers kann mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden oder würde die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren 2. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen Krebses (außer Hautkrebs ohne Melanom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn in vollständiger Remission und ohne jegliche Therapie für diese Krankheit für mindestens 3 Jahre sind nicht förderfähig. 3. Patienten haben eine aktive Infektion oder eine schwere interkurrente medizinische Erkrankung. 4. Patienten haben jede Krankheit, die die Toxizität verdeckt oder das Medikament gefährlich verändert Stoffwechsel. 5. Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten. Wenn Patienten dies zuvor getan haben Bei EIAEDs, die abgesetzt wurden, müssen die Patienten vom Wirkstoff ausgeschlossen worden sein Mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienverabreichung. Für Patienten, die dies benötigen Starten Sie einen AED oder der AED muss geändert werden, es wird dringend empfohlen, dass alle Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um eine Nicht-UVP zu verwenden. 6. Patienten mit schweren und / oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Bedingungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.: Symptomatisch Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV instabile Angina Pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten des Beginns der Studie Medikament oder eine andere klinisch signifikante Herzerkrankung schwer beeinträchtigte Lungenfunktion wie definiert als Spirometrie und DLCO, die 50% des Normalwerts beträgt vorhergesagter Wert und / oder 02-Sättigung, die in Ruhe an der Raumluft 88% oder weniger beträgt unkontrollierter Diabetes im Sinne von Nüchtern-Serumglukose> 1,5 x ULN, aktiv (akut oder chronisch) oder unkontrollierte schwere Infektionen, Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis. 7. Herzventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern. 8. Unkontrollierte Hypertonie definiert als systolischer Blutdruck> 140 mmHg oder diastolisch Druck> 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung. 9. Bekannte HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) oder chronische oder akute Hepatitis B oder C.Hinweis: Patienten mit einer HBV- und HCB-Infektion in der Vorgeschichte sind jedoch berechtigt Sie müssen 1-2 Wochen vor der Einnahme eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten Studie Droge 10. Thrombolische oder embolische Ereignisse (außer TVT oder Lungenembolie) wie a Zerebrovaskulärer Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle in den letzten 6 Jahren Monate. 11. Lungenblutung / Blutungsereignis größer oder gleich CTCAE Grad 2 innerhalb von 4 Wochen der ersten Dosis des Studienmedikaments. 12.Jedes andere Blutungs- / Blutungsereignis, das innerhalb von 4 größer oder gleich CTCAE Grad 3 ist Wochen der ersten Dosis des Studienmedikaments. 13. Schwerwiegende nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder Knochenbruch. 14. Nachweis oder Vorgeschichte von Blutungsdiathese oder Koagulopathie 15. Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Studie Droge. 16. Verwendung von Johanniskraut, Orrifampin (Rifampicin) oder anderen starken CYP34A-Induktoren. Dexamethason ist in Ordnung, solange die Dosis 16 mg / Tag oder weniger beträgt. Hinweis: Patienten, die die oben genannten Medikamente einnehmen, können als förderfähig angesehen werden Wenden Sie sich an das Koordinierungszentrum, um die Patienten zu besprechen mit den oben genannten Mitteln vor der Patientenregistrierung. 17. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib, Everolimus oder ein im Kurs angegebenes Mittel dieses Prozesses. 18. Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken. 19.Jedes Malabsorptionsproblem. 20. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme eines angemessen behandelten Karzinoms von der Gebärmutterhals oder Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut. 21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene mit Fortpflanzungsfähigkeit potenzielle, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Verhütungsmittel für Träger muss während des gesamten Versuchs von beiden Geschlechtern angewendet werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind es nicht akzeptabel als einzige Verhütungsmethode. (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchführen lassen Everolimus und Sorafenib). 22. Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Hemmer (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus). 23. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, temsirolimus) oder zu seinen Hilfsstoffen. 24.Geschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungsschemata. 25. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können. 26. Patienten mit einer täglichen Gesamtdosis von Dexamethason von mehr als 16 mg. .

Geschlecht:

Alle

Mindestalter:

18 Jahre

Maximales Alter:

N / A

Gesunde Freiwillige:

через канал

Insgesamt offiziell
Nachname Rolle Zugehörigkeit
Mark R Gilbert, M.D. Principal Investigator National Cancer Institute (NCI)
Ort
Einrichtung: National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
Standort Länder

United States

Überprüfungsdatum

2021-01-26

Verantwortliche Partei

Art: Sponsor

Schlüsselwörter
Hat den Zugriff erweitert через канал
Anzahl der Waffen 2
Armgruppe

Etikette: 1/Phase I (closed)

Art: Experimental

Beschreibung: daily everolimus (days 1- 28) in combination with sorafenib as per the Phase I dosing table

Etikette: 2 / Phase II

Art: Experimental

Beschreibung: Kombination von Sorafenib und Everolimus. Sorafenib wird täglich 7 Tage lang und dann 7 Tage lang eingenommen. Everolimus wird täglich eingenommen.

Studiendesign Info

Zuweisung: Nicht randomisiert

Interventionsmodell: Sequenzielle Zuordnung

Hauptzweck: Behandlung

Maskierung: Keine (Open Label)

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