Phase I-II Everolimus und Sorafenib bei wiederkehrenden hochgradigen Gliomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Allgemeine Einschlusskriterien

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem rezidivierendem intrakraniellen malignen Gliom kommen für die Phase-I/II-Komponente dieses Protokolls infrage. Malignes Gliom umfasst Glioblastom (GBM), Gliosarkom (GS), anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches gemischtes Oligoastrozytom (AMO) oder malignes Astrozytom nicht anders spezifiziert (NOS) (nicht anders spezifiziert). Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines bösartigen Glioms gestellt wird.
2. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind. Patienten müssen an allen Standorten mit Ausnahme der National Institutes of Health (NIH) eine Genehmigung zur Freigabe ihrer geschützten Gesundheitsinformationen unterzeichnet haben.
3. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
4. Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben.

5. Nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapien und 1 Rückfall. Eine vorherige Bevacizumab-Therapie ist zulässig.

   - Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben: > 3 Wochen für biologische Therapien oder nicht-zytotoxische Therapien, > 4 Wochen für zytotoxische Therapien und > 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe. Alle Fragen zur Definition nicht-zytotoxischer Wirkstoffe sind an den Studienleiter zu richten.

   HINWEIS: 13 cis-Retinsäure (Accutane) als biologische Therapie hat eine Auswaschphase von 14 Tagen.

6. Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen (weiße Blutkörperchen (WBC) >= 3,0 x 10^9/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, Thrombozytenzahl von >=100 x 10^9 /L und Hämoglobin >= 10 gm/dL), adäquate Leberfunktion (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Bilirubin < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und adäquate Nierenfunktion (Kreatinin < 1,7 mg/dL oder Kreatinin). Clearance größer oder gleich 60 cc/min) vor Beginn der Therapie. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Das Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.

7. Die Patienten müssen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) einen eindeutigen röntgenologischen Nachweis für eine Tumorprogression erbracht haben. Ein Scan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit einer seit mindestens 5 Tagen stabilen oder abnehmenden Steroiddosis durchgeführt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT erforderlich. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT oder CT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden. Eine messbare Erkrankung ist NICHT erforderlich.

   Hinweis: MRT ist die bevorzugte Bildgebungsmethode; In Fällen, in denen kein MRT möglich ist, kann ein CT-Scan verwendet werden.

8. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

   • Sie haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt und sind > 3 Wochen nach der Operation vergangen.
   • Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden malignen Glioms ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der postoperativen Resterkrankung bestmöglich beurteilen zu können, sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine CT/MRT spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder mindestens 4 Wochen nach der Operation durchgeführt werden. Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich.
9. Bei den Patienten muss eine vorherige Strahlentherapie fehlgeschlagen sein und zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und der Registrierung muss ein Zeitraum von mindestens 12 Wochen liegen; außer wenn die Patienten innerhalb von 12 Wochen operiert wurden und die Pathologie mit einem rezidivierenden Tumor übereinstimmt.
10. Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder stereotaktische Radiochirurgie umfasste, muss eine Bestätigung einer echten progressiven Erkrankung statt einer Strahlennekrose vorliegen, basierend auf entweder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Thallium-Scanning, Magnetresonanz (MR)-Spektroskopie oder chirurgischer/pathologischer Dokumentation der Krankheit.
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Beta-Human-Choriongonadotropin (B-HCG)-Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
12. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten unter Warfarin sollte die international normalisierte Ratio (INR) vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib gemessen und mindestens wöchentlich oder gemäß den lokalen Behandlungsstandards überwacht werden, bis die INR stabil ist.

Phase-I-Einschlusskriterien:

Die folgenden Änderungen an den allgemeinen Zulassungskriterien gelten nur für Phase-I-Patienten.

-Patienten können eine Behandlung für eine beliebige Anzahl früherer Schübe erhalten haben. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Operation und Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn diese als Ersttherapie verwendet wurde).

Phase-II-Einschlusskriterien:

Phase-II-Patienten müssen zusätzlich zu den oben beschriebenen allgemeinen Kriterien die folgenden Eignungskriterien erfüllen.

• Die Patienten dürfen nicht mehr als 1 vorangegangenen Rückfall behandelt haben (d. h. erfolglose 2 Behandlungslinien – Initialtherapie und Therapie für den ersten Rückfall) beim 2. Rückfall ist eine Behandlung gemäß BTTC09-01 eine Option. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemotherapie, wenn diese als Ersttherapie verwendet wurde). Die Absicht ist daher, dass die Patienten nicht mehr als 2 vorherige Therapien hatten (Erstbehandlung und Behandlung für 1 Rückfall). Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und bis zu 12 Wochen lang keine Krebstherapie eingeleitet wurde und der Patient sich einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv betrachtet. Bei Patienten, die zuvor wegen eines niedriggradigen Glioms behandelt wurden, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit Sorafenib, Everolimus oder verwandten Arzneimitteln wie Tyrosinkinase-Inhibitoren, Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (außer Bevacizumab) oder mTOR-Inhibitoren erhalten haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Allgemeine Ausschlusskriterien

1. Der Patient hat signifikante medizinische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht angemessen kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden
2. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und sind für mindestens 3 Jahre ohne jegliche Therapie für diese Krankheit, sind nicht teilnahmeberechtigt.
3. Der Patient hat eine aktive Infektion oder eine schwere interkurrente medizinische Erkrankung.
4. Die Patienten haben eine Krankheit, die die Toxizität verdeckt oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändert.
5. Die Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen. Wenn die Patienten zuvor enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) erhalten haben und diese abgesetzt wurden, müssen die Patienten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 2 Wochen lang abgesetzt worden sein. Für Patienten, die mit einem AED beginnen müssen oder der AED gewechselt werden muss, wird dringend empfohlen, alle Anstrengungen zu unternehmen, um einen Nicht-EIAED zu verwenden.
6. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder 02-Sättigung beträgt, die 88 % beträgt, oder weniger in Ruhe an Raumluft unkontrollierter Diabetes definiert durch Nüchtern-Serumglukose >1,5 x ULN, aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen, Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
7. Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
8. Unkontrollierte Hypertonie definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.
9. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische oder akute Hepatitis B oder C. Hinweis: Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)- und HCB-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, müssen jedoch 1-2 Wochen lang eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten vor Erhalt des Studienmedikaments
10. Thrombolische oder embolische Ereignisse (außer tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie) wie ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
11. Lungenblutung/Blutungsereignis größer oder gleich Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis größer oder gleich CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Schwere nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder Knochenbruch.
14. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
15. Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des ersten Studienmedikaments.

16. Verwendung von Johanniskraut oder Rifampin (Rifampicin) oder anderen starken Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP34A). Dexamethason ist in Ordnung, solange die Dosis 16 mg / Tag oder weniger beträgt.

    Hinweis: Patienten, die die oben genannten Medikamente einnehmen, können mit einer Auswaschphase von 14 Tagen als geeignet angesehen werden. Wenden Sie sich vor der Patientenregistrierung an das Koordinierungszentrum, um Patienten mit den oben genannten Agenten zu besprechen.

17. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib, Everolimus oder andere im Rahmen dieser Studie verabreichte Wirkstoffe.
18. Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken.
19. Jedes Malabsorptionsproblem.
20. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Barriereverhütungsmittel müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus und Sorafenib ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen).
22. Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
23. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen.
24. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
25. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
26. Patienten mit einer täglichen Gesamtdosis von Dexamethason von mehr als 16 mg.