Эверолимус и сорафениб фазы I-II при рецидивирующих глиомах высокой степени злокачественности

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Общие критерии включения

1. Пациенты с гистологически доказанной рецидивирующей внутричерепной злокачественной глиомой будут иметь право на участие в фазе I/II компонента этого протокола. Злокачественная глиома включает глиобластому (GBM), глиосаркому (GS), анапластическую астроцитому (AA), анапластическую олигодендроглиому (AO), анапластическую смешанную олигоастроцитому (AMO) или злокачественную астроцитому, не указанную иначе (NOS) (не указанную иначе). Пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз злокачественной глиомы.
2. Все пациенты должны подписать информированное согласие, подтверждающее, что они осведомлены о исследовательском характере данного исследования. Пациенты должны подписать разрешение на раскрытие своей защищенной информации о состоянии здоровья на всех сайтах, кроме Национальных институтов здравоохранения (NIH).
3. Возраст пациентов должен быть больше или равен 18 годам.
4. Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского выше или равный 60.

5. Не более 2 предшествующих химиотерапий и 1 рецидива. Разрешена предварительная терапия бевацизумабом.

   -Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии: > 3 недель для биологической терапии или нецитотоксической терапии, > 4 недель для цитотоксической терапии и > 6 недель для нитрозомочевины. Любые вопросы, связанные с определением нецитотоксических агентов, должны быть адресованы Председателю исследования.

   ПРИМЕЧАНИЕ. 13-цис-ретиноевая кислота (аккутан) в качестве биологической терапии имеет период вымывания 14 дней.

6. У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга (лейкоциты >= 3,0 x 10^9/л, абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1,5 X 10^9/л, количество тромбоцитов >= 100 x 10^9 /л и гемоглобин >= 10 г/дл), адекватная функция печени (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и билирубин < 2-кратного верхнего предела нормы (ВГН) и адекватная функция почек (креатинин < 1,7 мг/дл или креатинин клиренс больше или равен 60 см3/мин) перед началом терапии. Эти тесты должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации. Приемлемый уровень гемоглобина может быть достигнут путем переливания крови.

7. Пациенты должны иметь недвусмысленные рентгенологические доказательства прогрессирования опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Сканирование должно быть выполнено в течение 14 дней до регистрации и при дозе стероидов, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ. Один и тот же тип сканирования, то есть МРТ или КТ, должен использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли. Измеряемое заболевание НЕ требуется.

   Примечание. МРТ является предпочтительным методом визуализации; КТ может использоваться в тех случаях, когда невозможно получить МРТ.

8. Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:

   • Они оправились от последствий хирургического вмешательства и находятся > 3 недель после хирургического вмешательства.
   • Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей злокачественной глиомы не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции КТ/МРТ следует провести не позднее, чем через 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде или не менее чем через 4 недели после операции, в течение 14 дней до регистрации. Если 96-часовое сканирование происходит более чем за 14 дней до регистрации, сканирование необходимо повторить. Если доза стероидов увеличивается в период между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ при стабильной дозе стероидов в течение как минимум 5 дней.
9. Пациенты должны иметь неудачную предыдущую лучевую терапию и должны иметь интервал больше или равный 12 неделям от завершения лучевой терапии до регистрации; за исключением случаев, когда пациенты перенесли операцию в течение 12 недель и патология соответствует рецидиву опухоли.
10. Пациенты с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не радиационного некроза, основанное на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или таллиевом сканировании, магнитно-резонансной (МР) спектроскопии или хирургической/патологической документации заболевания.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (В-ХГЧ), подтвержденный в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов.
12. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с помощью таких агентов, как варфарин или гепарин, могут быть допущены к участию. У пациентов, принимающих варфарин, следует измерять международное нормализованное отношение (МНО) до начала лечения сорафенибом и контролировать его не реже одного раза в неделю или в соответствии с местными стандартами лечения до тех пор, пока МНО не станет стабильным.

Критерии включения в Фазу I:

Следующие изменения общих критериев приемлемости относятся только к пациентам Фазы I.

-Пациенты могли пройти лечение от любого количества предыдущих рецидивов. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. хирургического вмешательства и лучевой терапии +/- химиотерапии, если она использовалась в качестве начальной терапии).

Критерии включения в Фазу II:

Пациенты фазы II должны соответствовать следующим критериям приемлемости в дополнение к общим критериям, описанным выше.

• Пациенты могли пройти лечение не более чем по поводу 1 предшествующего рецидива (т. е. 2 неудачные линии лечения — начальная терапия и терапия при первом рецидиве) при 2-м рецидиве, возможно лечение в соответствии с BTTC09-01. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии). Таким образом, цель состоит в том, чтобы у пациентов было не более 2 предшествующих терапий (инициальная и лечение 1 рецидива). Если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, а пациент подвергается повторной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом. Для пациентов, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом.
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию сорафенибом, эверолимусом или родственными препаратами, такими как ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (за исключением бевацизумаба) или ингибиторы mTOR.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Общие критерии исключения

1. Пациенты имеют какие-либо серьезные медицинские заболевания, которые, по мнению исследователя, не поддаются адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или могут поставить под угрозу способность пациента переносить эту терапию.
2. Пациенты с любым другим раком в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), за исключением случаев полной ремиссии и прекращения лечения этого заболевания в течение как минимум 3 лет, не подходят.
3. Пациенты имеют активную инфекцию или серьезное интеркуррентное заболевание.
4. У пациентов есть какие-либо заболевания, которые могут скрыть токсичность или опасно изменить метаболизм лекарств.
5. Пациенты не должны принимать антиконвульсанты, индуцирующие ферменты. Если пациенты ранее принимали противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), и они были прекращены, пациенты должны были отказаться от препарата в течение как минимум 2 недель до первого введения исследуемого препарата. Для пациентов, которым необходимо начать прием AED или заменить AED, настоятельно рекомендуется приложить все усилия для использования не-EIAED.
6. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как: Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциации Класс III или IV нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев от начала приема исследуемого препарата или любое другое клинически значимое заболевание сердца серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и диффузионной способности монооксида углерода (DLCO), составляющее 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, составляющая 88% или меньше в покое на воздухе помещения неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ULN, активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции, заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
7. Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
8. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
9. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический или острый гепатит B или C. Примечание. Пациенты с вирусом гепатита B (HBV) и инфекцией HCB в анамнезе имеют право на участие, однако они должны получать профилактическую противовирусную терапию в течение 1–2 недель. до получения исследуемого препарата
10. Тромболические или эмболические явления (за исключением тромбоза глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболии), такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
11. Легочное кровотечение/кровотечение, превышающее или равное Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
12. Любое другое кровотечение/кровотечение, превышающее или равное CTCAE Grade 3 в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
13. Серьезная незаживающая рана, незаживающая язва или перелом кости.
14. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
15. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после приема первого исследуемого препарата.

16. Использование зверобоя продырявленного или рифампицина (рифампицина) или других сильных индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP34A). Дексаметазон можно принимать, если доза составляет 16 мг/день или меньше.

    Примечание. Пациенты, принимающие указанные выше препараты, могут считаться подходящими с периодом вымывания 14 дней. Свяжитесь с координационным центром, чтобы обсудить пациентов с вышеупомянутыми агентами до регистрации пациента.

17. Известная или предполагаемая аллергия на сорафениб, эверолимус или любой другой агент, который применялся в ходе этого исследования.
18. Любое состояние, которое ухудшает способность пациента глотать целые таблетки.
19. Любая проблема мальабсорбции.
20. Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Оба пола должны использовать барьерные контрацептивы на протяжении всего исследования. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки крови на беременность в течение 7 дней до введения эверолимуса и сорафениба).
22. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус).
23. Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к их вспомогательным веществам.
24. История несоблюдения лечебных режимов.
25. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
26. Пациенты, получающие общую суточную дозу дексаметазона более 16 мг.