再発高悪性度神経膠腫におけるフェーズ I-II エベロリムスとソラフェニブ

• 包含基準:

一般的な包含基準

1. 組織学的に証明された再発性頭蓋内悪性神経膠腫の患者は、このプロトコルのフェーズ I/II コンポーネントの対象となります。 悪性神経膠腫には、神経膠芽腫 (GBM)、神経膠肉腫 (GS)、退形成性星細胞腫 (AA)、退形成性乏突起膠腫 (AO)、退形成性混合乏突起星細胞腫 (AMO)、または特定されない悪性星細胞腫 (NOS) (特に特定されない) が含まれます。 元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後の組織学的に悪性神経膠腫と診断された場合、患者は適格となります。
2. すべての患者は、この研究の研究的性質を認識していることを示すインフォームド コンセントに署名する必要があります。 患者は、国立衛生研究所 (NIH) を除くすべてのサイトで、保護された健康情報を公開するための承認に署名している必要があります。
3. 患者は 18 歳以上である必要があります。
4. 患者は、60 以上の Karnofsky Performance Status を持っている必要があります。

5. -以前の化学療法は2回以下で、再発は1回です。 -以前のベバシズマブ療法は許可されています。

   -患者は以前の治療の毒性効果から回復している必要があります：生物学的療法または非細胞毒性療法の場合は3週間以上、細胞毒性療法の場合は4週間以上、ニトロソ尿素の場合は6週間以上。 非細胞毒性薬の定義に関する質問は、研究委員長に問い合わせてください。

   注: 13 cis-レチノイン酸 (アキュテイン) 生物学的療法として 14 日間のウォッシュ アウト期間があります。

6. -患者は十分な骨髄機能を持っている必要があります（白血球（WBC）> = 3.0 x 10 ^ 9 / L、絶対好中球数（ANC）> = 1.5 X 10 ^ 9 / L、血小板数> = 100 x 10 ^ 9 /L、およびヘモグロビン >= 10 gm/dL)、十分な肝機能 (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT) およびビリルビン < 正常上限の 2 倍 (ULN)、および十分な腎機能 (クレアチニン < 1.7mg/dL またはクレアチニン)治療を開始する前に、60 cc/分以上のクリアランス)。 これらのテストは、登録前の 14 日以内に実施する必要があります。 ヘモグロビンの適格レベルは、輸血によって達成される可能性があります。

7. 患者は、磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影（CT）スキャンによって、腫瘍の進行に関する明確なレントゲン写真の証拠を示さなければなりません。 スキャンは、登録前の 14 日以内に、少なくとも 5 日間安定または減少しているステロイド用量で実行する必要があります。 イメージングの日から登録日までの間にステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースラインの MRI/CT が必要です。 腫瘍測定のためのプロトコル治療期間中は、同じタイプのスキャン、つまり MRI または CT を使用する必要があります。 測定可能な疾患は必要ありません。

   注: MRI が好ましいイメージング方法です。 MRIが取れない場合はCTスキャンを使用することがあります。

8. 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた患者は、次の条件がすべて当てはまる限り、適格となります。

   • 手術の影響から回復しており、手術から 3 週間以上経過している。
   • 再発性悪性神経膠腫の切除後の残存疾患は、研究への適格性のために義務付けられていません。 術後の残存病変の程度を最適に評価するには、CT/MRI を術後 96 時間以内、または術後少なくとも 4 週間以内に登録前の 14 日以内に実施する必要があります。 96 時間のスキャンが登録の 14 日以上前の場合、スキャンを繰り返す必要があります。 撮影日から登録日までの間にステロイドの投与量が増加した場合は、少なくとも 5 日間安定したステロイド投与量で新しいベースライン MRI/CT が必要です。
9. -患者は以前の放射線療法に失敗した必要があり、放射線療法の完了から登録までに12週間以上の間隔が必要です。ただし、患者が 12 週間以内に手術を受け、病理が再発腫瘍と一致する場合を除きます。
10. 組織内小線源治療または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた患者は、陽電子放出断層撮影法 (PET) またはタリウム走査、磁気共鳴 (MR) 分光法、または疾患の外科的/病理学的記録に基づいて、放射線壊死ではなく、真の進行性疾患の確認が必要です。
11. -出産の可能性のある女性は、ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-HCG）妊娠検査が陰性である必要があります 治験薬の初回投与前の7日以内に文書化されています。
12. ワルファリンやヘパリンなどの抗凝固療法を受けている患者さんは、参加を許可される場合があります。 ワルファリンを服用している患者の場合、ソラフェニブの開始前に国際正規化比（INR）を測定し、INR が安定するまで、少なくとも毎週、または現地の標準治療で定義されているように監視する必要があります。

フェーズ I 包含基準:

一般的な適格基準に対する次の変更は、フェーズ I の患者にのみ適用されます。

-患者は、以前に何度か再発の治療を受けていた可能性があります。 再発は、初期治療後の進行と定義されます（つまり、初期治療として使用された場合は、手術と放射線 +/- 化学療法）。

フェーズ II 包含基準:

フェーズ II の患者は、上記の一般基準に加えて、次の適格基準を満たす必要があります。

• 患者は、2回目の再発時に1回以下の再発に対して治療を受けていた可能性があります（つまり、最初の治療と最初の再発に対する治療の2つのラインに失敗した）。BTTC09-01による治療はオプションです。 再発は、最初の治療後の進行と定義されます（つまり、最初の治療として使用された場合、放射線 +/- 化学療法）。 したがって、患者は以前に 2 つ以上の治療を受けていないことが意図されています (初期および 1 回の再発に対する治療)。 患者が再発疾患に対して外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発と見なされます。 低悪性度神経膠腫の治療歴がある患者では、高悪性度神経膠腫の外科的診断が最初の再発と見なされます。
• 患者は、ソラフェニブ、エベロリムス、またはチロシンキナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤（ベバシズマブを除く）、またはmTOR阻害剤などの関連薬による以前の治療を受けてはなりません。

除外基準:

一般的な除外基準

1. -患者は、研究者の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を持っています
2. -他のがんの病歴を持つ患者（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がんを除く）、ただし、完全寛解で、その疾患のすべての治療を少なくとも3年間中止していない場合は不適格です。
3. 患者は、活動性の感染症または重篤な併発疾患を患っています。
4. 患者は、毒性をあいまいにするか、危険なほど薬物代謝を変化させる疾患を患っています。
5. 患者は抗けいれん薬を誘発する酵素を服用していてはなりません。 患者が以前に酵素誘発性抗てんかん薬（EIAED）を服用していて、これらが中止された場合、患者は最初の治験薬投与の少なくとも2週間前に薬剤を中止していなければなりません。 AED を開始する必要がある患者、または AED を変更する必要がある患者には、非 EIAED を使用するようあらゆる努力を払うことを強くお勧めします。
6. -重度および/または管理されていない病状または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態を有する患者。 -治験薬の開始から6か月またはその他の臨床的に重要な心疾患 -スパイロメトリーおよび一酸化炭素の拡散能力（DLCO）として定義される重度の肺機能障害 正常予測値の50％および/または酸素飽和度88％または空腹時血清グルコースが ULN の 1.5 倍を超えることによって定義される制御されていない糖尿病、活動性 (急性または慢性) または制御されていない重度の感染症、肝硬変などの肝疾患、慢性活動性肝炎または慢性持続性肝炎。
7. -抗不整脈療法を必要とする心室性不整脈。
8. 最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧 > 140 mmHg または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義される制御されていない高血圧。
9. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、または慢性または急性のB型またはC型肝炎。治験薬の投与前
10. -過去6か月以内の一過性虚血発作を含む脳血管障害などの血栓性または塞栓性イベント（深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症を除く）。
11. -治験薬の初回投与から4週間以内の肺出血/有害事象の一般用語基準（CTCAE）グレード2以上の出血イベント。
12. -治験薬の初回投与から4週間以内のCTCAEグレード3以上のその他の出血/出血イベント。
13. 治癒しない深刻な傷、治癒しない潰瘍、または骨折。
14. -出血素因または凝固障害の証拠または病歴
15. -最初の治験薬から4週間以内の大手術、開腹生検、または重大な外傷。

16. セントジョンズワート、またはリファンピン（リファンピシン）、またはその他の強力なシトクロム P450 3A4（CYP34A）インデューサーの使用。 デキサメタゾンは、1日16mg以下であれば問題ありません。

    注: 上記の医薬品を服用している患者は、14 日間のウォッシュアウト期間で適格と見なされる場合があります。 患者登録の前に、調整センターに連絡して、上記の薬剤を使用している患者について話し合ってください。

17. -ソラフェニブ、エベロリムス、またはこの試験の過程で与えられた薬剤に対する既知または疑われるアレルギー。
18. 丸薬全体を飲み込む患者の能力を損なう状態。
19. 吸収不良の問題。
20. -適切に治療された子宮頸部の癌腫または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く、過去3年以内の他の悪性腫瘍。
21. 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 バリア避妊薬は、試験全体を通して男女ともに使用する必要があります。 ホルモン避妊薬は、避妊の唯一の方法として受け入れられません。 （出産の可能性のある女性は、エベロリムスおよびソラフェニブの投与前7日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません）。
22. -mTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）による前治療を受けた患者。
23. -エベロリムスまたは他のラパマイシン（シロリムス、テムシロリムス）またはその賦形剤に対する既知の過敏症のある患者。
24. -医療レジメンへの不遵守の歴史。
25. -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
26. -デキサメタゾンの1日総投与量が16 mgを超える患者。