Faza I-II Everolimus i Sorafenib w nawracających glejakach o wysokim stopniu złośliwości

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Ogólne kryteria włączenia

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie nawrotem złośliwego glejaka wewnątrzczaszkowego będą kwalifikować się do komponentu I/II fazy tego protokołu. Złośliwe glejaki obejmują glejaka wielopostaciowego (GBM), glejaka mięsaka (GS), gwiaździaka anaplastycznego (AA), skąpodrzewiaka anaplastycznego (AO), skąpodrzewiakogwiaździaka anaplastycznego mieszanego (AMO) lub gwiaździaka złośliwego nieokreślonego inaczej (NOS) (nie wyszczególnionego inaczej). Pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza glejaka złośliwego.
2. Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania. Pacjenci muszą mieć podpisane upoważnienie do udostępniania ich chronionych informacji zdrowotnych we wszystkich lokalizacjach z wyjątkiem National Institutes of Health (NIH).
3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
4. Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 60.

5. Nie więcej niż 2 wcześniejsze chemioterapie i 1 nawrót choroby. Dozwolona jest wcześniejsza terapia bewacyzumabem.

   - Pacjenci muszą ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii: >3 tygodni w przypadku terapii biologicznych lub terapii niecytotoksycznych, >4 tygodni w przypadku terapii cytotoksycznych i >6 tygodni w przypadku nitrozomoczników. Wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do Kierownika Studiów.

   UWAGA: 13 kwas cis-retinowy (Accutane) jako terapia biologiczna ma okres wypłukiwania 14 dni.

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (liczba krwinek białych (WBC) >= 3,0 x 10^9/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, liczba płytek krwi >=100 x 10^9 /l i hemoglobina >= 10 gm/dl), prawidłową czynność wątroby (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i bilirubina < 2-krotność górnej granicy normy (GGN)) oraz prawidłową czynność nerek (kreatynina < 1,7 mg/dl lub kreatynina klirens większy lub równy 60 cm3/min) przed rozpoczęciem leczenia. Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję.

7. Pacjenci muszą wykazywać jednoznaczne dowody radiologiczne progresji nowotworu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Badanie należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją i na dawce steroidu, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI/CT. Ten sam rodzaj badania, tj. MRI lub CT, musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza. Mierzalna choroba NIE jest wymagana.

   Uwaga: MRI jest preferowaną metodą obrazowania; Tomografia komputerowa może być stosowana w przypadkach, w których nie można uzyskać MRI.

8. Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

   • Wyzdrowiali po skutkach operacji i minęły > 3 tygodnie od operacji.
   • Choroba resztkowa po resekcji nawracającego glejaka złośliwego nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania. Aby jak najlepiej ocenić rozległość choroby resztkowej po operacji, CT/MRI należy wykonać nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub co najmniej 4 tygodnie po operacji, w ciągu 14 dni przed rejestracją. Jeśli 96-godzinne skanowanie przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MRI/CT przy stabilnej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni.
9. Pacjenci muszą mieć nieudaną wcześniejszą radioterapię i muszą mieć przerwę większą lub równą 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rejestracji; z wyjątkiem przypadków, gdy pacjenci przeszli operację w ciągu 12 tygodni, a patologia jest zgodna z nawrotem guza.
10. Pacjenci poddani wcześniejszej terapii, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej, na podstawie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) lub skanowania talem, spektroskopii rezonansu magnetycznego (MR) lub chirurgicznej/patologicznej dokumentacji choroby.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-HCG) w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanych leków.
12. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe środkiem takim jak warfaryna lub heparyna mogą zostać dopuszczeni do udziału. U pacjentów przyjmujących warfarynę należy zmierzyć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem i monitorować co najmniej raz w tygodniu lub zgodnie z lokalnymi standardami opieki, aż do ustabilizowania się INR.

Kryteria włączenia do fazy I:

Poniższe modyfikacje ogólnych kryteriów kwalifikacji mają zastosowanie wyłącznie do pacjentów fazy I.

-Pacjenci mogli być leczeni z powodu dowolnej liczby wcześniejszych nawrotów. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. zabiegu chirurgicznym i radioterapii +/- chemioterapii, jeśli była stosowana jako terapia początkowa).

Kryteria włączenia do fazy II:

Oprócz kryteriów ogólnych opisanych powyżej, pacjenci fazy II muszą spełniać następujące Kryteria kwalifikacyjne.

• Pacjenci mogli otrzymać leczenie z powodu nie więcej niż 1 wcześniejszego nawrotu (tj. niepowodzenia 2 linii leczenia — terapia wstępna i terapia pierwszego nawrotu) przy drugim nawrocie, leczenie zgodnie z BTTC09-01 jest opcją. Nawrót definiuje się jako postęp po terapii początkowej (tj. radioterapii +/- chemioterapii, jeśli była stosowana jako terapia początkowa). Dlatego intencją jest, aby pacjenci mieli nie więcej niż 2 wcześniejsze terapie (początkowa i leczenie 1 nawrotu). Jeśli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót. W przypadku pacjentów, u których wcześniej leczono glejaka o niskim stopniu złośliwości, chirurgiczne rozpoznanie glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót.
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni sorafenibem, ewerolimusem ani pokrewnymi lekami, takimi jak inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (z wyjątkiem bewacyzumabu) lub inhibitory mTOR.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Ogólne kryteria wykluczenia

1. Pacjenci cierpią na jakiekolwiek poważne choroby medyczne, które w opinii badacza nie mogą być odpowiednio kontrolowane za pomocą odpowiedniej terapii lub mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania tej terapii
2. Pacjenci z historią jakiegokolwiek innego nowotworu (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że są w całkowitej remisji i nie stosują żadnej terapii tej choroby przez co najmniej 3 lata, nie kwalifikują się.
3. Pacjenci mają aktywną infekcję lub poważną współistniejącą chorobę medyczną.
4. Pacjenci cierpią na jakąkolwiek chorobę, która przesłania toksyczność lub niebezpiecznie zmienia metabolizm leku.
5. Pacjenci nie mogą przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy. Jeśli pacjenci stosowali wcześniej leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED), które zostały przerwane, pacjenci muszą odstawić lek na co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku. W przypadku pacjentów, którzy muszą uruchomić AED lub konieczna jest wymiana AED, zdecydowanie zaleca się, aby dołożyć wszelkich starań, aby używać defibrylatora innego niż EIAED.
6. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne stany, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak: objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub jakiejkolwiek innej istotnej klinicznie choroby serca, ciężkiego upośledzenia czynności płuc, zdefiniowanego jako spirometria i zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub nasycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu w pomieszczeniu niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN, aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje, choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
7. Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego.
8. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego.
9. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłe lub ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Uwaga: Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i HCB w wywiadzie kwalifikują się, jednak muszą otrzymywać profilaktyczną terapię przeciwwirusową przez 1-2 tygodnie przed otrzymaniem badanego leku
10. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe (z wyjątkiem zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej), takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
11. Krwotok płucny/krwawienie większe lub równe Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2. w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
12. Jakiekolwiek inne zdarzenie krwotoczne/krwawienie większe lub równe stopniowi 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
13. Poważna niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub złamanie kości.
14. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
15. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od podania pierwszego badanego leku.

16. Stosowanie ziela dziurawca lub ryfampicyny (ryfampicyny) lub innych silnych induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP34A). Deksametazon jest w porządku, o ile dawka wynosi 16 mg na dobę lub mniej.

    Uwaga: Pacjenci przyjmujący wyżej wymienione leki mogą zostać uznani za kwalifikujących się z 14-dniowym okresem wymywania. Skontaktuj się z ośrodkiem koordynującym, aby omówić pacjentów z wyżej wymienionymi agentami przed rejestracją pacjenta.

17. Znana lub podejrzewana alergia na sorafenib, ewerolimus lub jakikolwiek inny środek podany w trakcie tego badania.
18. Każdy stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek.
19. Wszelkie problemy z wchłanianiem.
20. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
21. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Barierowe środki antykoncepcyjne muszą być stosowane przez cały okres badania przez obie płcie. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem ewerolimusu i sorafenibu).
22. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus).
23. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze.
24. Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
25. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
26. Pacjenci otrzymujący całkowitą dawkę dobową deksametazonu większą niż 16 mg.