Fas I-II Everolimus och Sorafenib vid återkommande höggradiga gliom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Allmänna inkluderingskriterier

1. Patienter med histologiskt bevisat återkommande intrakraniellt malignt gliom kommer att vara berättigade till fas I/II-komponenten i detta protokoll. Malignt gliom inkluderar glioblastom (GBM), gliosarkom (GS), anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO), anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AMO) eller malignt astrocytom ej annat specificerat (NOS) (ej specificerat på annat sätt). Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av ett malignt gliom görs.
2. Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär. Patienter måste ha undertecknat ett tillstånd för att lämna ut sin skyddade hälsoinformation på alla platser utom National Institutes of Health (NIH).
3. Patienter måste vara äldre än eller lika med 18 år.
4. Patienter måste ha en Karnofsky-prestationsstatus som är större än eller lika med 60.

5. Högst 2 tidigare kemoterapier och 1 skov. Tidigare bevacizumabbehandling är tillåten.

   -Patienter måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling: >3 veckor för biologiska terapier eller icke-cytotoxiska terapier, >4 veckor för cytotoxiska terapier och >6 veckor för nitrosoureas. Alla frågor relaterade till definitionen av icke-cytotoxiska medel ska ställas till studieordföranden.

   OBS: 13 cis-retinsyra (Accutane) som biologisk terapi har en tvättperiod på 14 dagar.

6. Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion (vita blodkroppar (WBC) >= 3,0 x 10^9/L, absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,5 X 10^9/L, trombocytantal på >=100 x 10^9 /L och hemoglobin >= 10 gm/dL), adekvat leverfunktion (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och bilirubin < 2 gånger övre normalgränsen (ULN), och adekvat njurfunktion (kreatinin < 1,7 mg/dL eller kreatinin) clearance större än eller lika med 60 cc/min) innan behandlingen påbörjas. Dessa tester måste utföras inom 14 dagar före registrering. Behörighetsnivån för hemoglobin kan nås genom transfusion.

7. Patienterna måste ha visat otvetydiga röntgenbevis för tumörprogression genom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT). En skanning bör utföras inom 14 dagar före registrering och på en steroiddos som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatumet och registreringen krävs en ny MRT/CT-undersökning. Samma typ av skanning, d.v.s. MRT eller CT måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning. Mätbar sjukdom krävs INTE.

   Obs: MRT är den bästa avbildningsmetoden; CT-skanning kan användas i de fall där en MR inte kan erhållas.

8. Patienter som nyligen genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

   • De har återhämtat sig från effekterna av operationen och är > 3 veckor efter operationen.
   • Återstående sjukdom efter resektion av återkommande malignt gliom är inte obligatoriskt för berättigande till studien. För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en CT/MRT göras senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller minst 4 veckor efter operationen, inom 14 dagar före registrering. Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny baslinje MRT/CT på en stabil steroiddos i minst 5 dagar.
9. Patienter måste ha misslyckats med tidigare strålbehandling och måste ha ett intervall på mer än eller lika med 12 veckor från avslutad strålbehandling till registrering; förutom om patienter opererades inom 12 veckor och patologi överensstämmer med återkommande tumör.
10. Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros baserat på antingen positronemissionstomografi (PET) eller talliumskanning, magnetisk resonans (MR) spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentation av sjukdomen.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt beta-humant koriongonadotropin (B-HCG) graviditetstest dokumenterat inom 7 dagar innan de tar den första dosen av studieläkemedel.
12. Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett medel som warfarin eller heparin kan tillåtas delta. För patienter på warfarin bör det internationella normaliserade förhållandet (INR) mätas före påbörjad behandling med sorafenib och övervakas minst en gång i veckan, eller enligt den lokala vårdstandarden, tills INR är stabilt.

Inklusionskriterier för fas I:

Följande ändringar av de allmänna behörighetskriterierna gäller endast för fas I-patienter.

-Patienter kan ha fått behandling för hur många tidigare skov som helst. Återfall definieras som progression efter initial terapi (d.v.s. kirurgi och strålning +/- kemo om det användes som initial terapi).

Inklusionskriterier för fas II:

Fas II-patienter måste uppfylla följande behörighetskriterier utöver de allmänna kriterierna som beskrivs ovan.

• Patienter kan ha haft behandling för högst 1 tidigare skov (d.v.s. misslyckad 2 behandlingslinjer med initial behandling och terapi för första skov) vid andra skov, behandling enligt BTTC09-01 är ett alternativ. Återfall definieras som progression efter initial terapi (d.v.s. strålning +/- kemo om det användes som initial terapi). Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 2 tidigare terapier (initial och behandling för 1 skov). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för skov och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta som 1 skov. För patienter som tidigare haft behandling för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen ett höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet.
• Patienter får inte ha fått tidigare behandling med sorafenib, everolimus eller relaterade läkemedel såsom tyrosinkinashämmare, vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-hämmare (förutom bevacizumab) eller mTOR-hämmare.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Allmänna uteslutningskriterier

1. Patienter har några betydande medicinska sjukdomar som enligt utredaren inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi
2. Patienter med en historia av någon annan cancer (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen), såvida inte i fullständig remission och avstängd från all behandling för den sjukdomen under minst 3 år, är inte berättigade.
3. Patienter har en aktiv infektion eller allvarlig medicinsk sjukdom.
4. Patienter har någon sjukdom som kommer att dölja toxicitet eller farligt förändra läkemedelsmetabolism.
5. Patienter får inte behandlas med enzyminducerande antikonvulsiva medel. Om patienter tidigare har behandlats med enzyminducerande antiepileptika (EIAED) och dessa har avbrutits, måste patienterna ha varit borta från läkemedlet i minst 2 veckor före första studieläkemedlets administrering. För patienter som behöver starta en AED, eller som behöver bytas ut, rekommenderas det starkt att alla ansträngningar görs för att använda en icke-EIAED.
6. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom: Symtomatisk kronisk hjärtsvikt av New York Heart Association Class III eller IV instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft okontrollerad diabetes som definieras av fastande serumglukos >1,5 x ULN, aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade allvarliga infektioner, leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit.
7. Hjärta ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling.
8. Okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling.
9. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk eller akut hepatit B eller C. Obs: Patienter som har haft hepatit B-virus (HBV) och HCB-infektion i anamnesen är berättigade, men de måste få profylaktisk antiviral behandling i 1-2 veckor innan du får studieläkemedlet
10. Trombola eller emboliska händelser (förutom djup ventrombos (DVT) eller lungemboli) såsom en cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna.
11. Lungblödning/blödningshändelse större än eller lika med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
12. Alla andra blödningar/blödningar som är större än eller lika med CTCAE Grad 3 inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
13. Allvarligt icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur.
14. Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati
15. Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter första studieläkemedlet.

16. Användning av johannesört eller rifampin (rifampicin) eller andra starka Cytokrom P450 3A4 (CYP34A) inducerare. Dexametason är okej så länge dosen är 16 mg/dag eller mindre.

    Obs: Patienter som använder ovan nämnda läkemedel kan anses vara berättigade med en tvättperiod på 14 dagar. Kontakta koordineringscentret för att diskutera patienter med ovan nämnda ombud innan patientregistrering.

17. Känd eller misstänkt allergi mot sorafenib, everolimus eller något annat medel som ges under denna studie.
18. Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja hela piller.
19. Eventuella malabsorptionsproblem.
20. Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.
21. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Barriärpreventivmedel måste användas under hela försöket av båda könen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av everolimus och sorafenib).
22. Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
23. Patienter med känd överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen.
24. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.
25. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
26. Patienter som får en total daglig dos av dexametason större än 16 mg.