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重组腺病毒治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效研究 (BOND)

2021年4月12日 更新者：CG Oncology, Inc.

表达 GM-CSF 的 CG0070 腺病毒载体在 BCG 失败的原位癌 NMIBC 患者中的安全性和有效性的综合 II/III 期、开放标签、随机和对照研究

使用设计的病毒载体可以破坏癌细胞，同时使正常细胞基本不受伤害。 该病毒还通过产生一种特殊因子 (GM-CSF) 来刺激免疫反应，以吸引和促进树突状细胞和 T 效应细胞的发育。 它形成了这样的假设，即该方案可用于当前治疗形式失败并被推荐进行膀胱切除术的人。 希望这种新疗法能够延迟或可能避免对该患者群体进行膀胱切除术。 这种药物的膀胱滴注几乎不会产生长期持续的副作用，并且可能会大大改善免疫系统对局部癌细胞死亡的刺激，并破坏可能已经转移到区域淋巴结或远处器官的肿瘤细胞。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

在 I/II 期 CG0070 试验审查后，很明显，使用 CG0070 溶瘤疫苗作为肿瘤细胞溶瘤裂解的膀胱内剂，以及现场转录 GM-CSF，可能具有明显的优势。 这第一项研究显示出 48-77% 的出色肿瘤反应率，具体取决于给药方案。 所有这些患者都患有残留的非肌层浸润性膀胱癌，他们在治疗时曾对 BCG 治疗失败。

添加 DDM 等转导剂后，CG0070 的膀胱内滴注能够在 30-60 分钟的滴注期间均匀分布病毒颗粒并暴露于肿瘤，这与肿瘤内注射、动脉内或静脉内注射 CG0070 形成对比其他溶瘤病毒试验中的病毒颗粒。 这些递送方法中的一些或大部分具有明显的内在缺陷和潜在毒性。 这种相对容易的膀胱内肿瘤暴露的独特机会很难在其他实体肿瘤模型中复制。

在第一阶段 I/II 试验期间，CG0070 在大多数患者中的复制表明肿瘤溶解，并释放出在肿瘤细胞死亡期间大量稳定表达的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原。 肿瘤抗原的释放与充足的现场 GM-CSF 一起一直是刺激向抗原呈递细胞（例如与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞相互作用的树突细胞）发出强烈交叉呈递和确认信号的关键因素。 这种“实时”疫苗方案的概念有望在该患者群体中与其他形式的癌症免疫疗法（如 BCG）相媲美。

正是基于这种想法，CG0070 可能会在这种情况下取​​得成功，因为在第一个 I/II 期研究（一些病例只有一次滴注）中，残余和失败的 BCG 膀胱癌患者的完全反应率得到了合理和证实。 同样重要的是，研究数据表明 GM-CSF 在其复制阶段有很强的表达。 原位癌患者和 RB 通路功能障碍患者反应特别好。

因此，需要制定一个方案来涵盖这种溶瘤疫苗的特性和独特的膀胱内递送，以通过随机对照研究证明其功效。 这个机会允许研究 CG0070 对 BCG 治疗失败后原位癌非肌肉浸润性膀胱癌患者的护理标准的有益影响（如果有的话）。 该组患者的预后目前主要取决于早期根治性膀胱切除术，其发病率高且生活质量下降，通常被认为是该组老年患者无法接受的。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

22

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、美国、85032-2129
        • BCG Oncology
    • California
      • La Jolla、California、美国、92093
        • University of California, San Diego- Moores Cancer Center
      • Los Angeles、California、美国、90024
        • UCLA Institute of Urological Oncology
      • Sacramento、California、美国、95817
        • University of California, Davis- Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago, Department of Surgery, Section of Urology
    • North Carolina
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
        • Wake Forest University Health Sciences
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt University Medical Center Department of Urologic Surgery

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者必须被视为高风险，经病理证实为高级别疾病 (HG) WHO 2004
  2. 患者必须具有经病理学证实的不可切除的原发性、继发性或并发原位癌疾病，定义为具有 CIS 的 Ta 和/或 T1，或 CIS
  3. 患者必须没有肌肉浸润性疾病的证据
  4. 患者需要签署一份特定的知情同意书，承认延迟膀胱切除术可能会导致进展和/或转移的机会增加，造成严重甚至有时是致命的后果。
  5. 患者必须至少接受过两次或更多次膀胱内治疗。 BCG 一定是先前使用的疗法之一。 患者可能在六个月内失败了 BCG 诱导治疗，或者已经成功地用 BCG 治疗，但随后发现复发。 膀胱内治疗的标准疗程必须包括每周六次治疗（每个疗程允许的滴注范围为 4-9 次）。 BCG 的第二个疗程可以包括三个每周治疗
  6. 18岁或以上
  7. 应计时的残留病
  8. 经病理学诊断的移行细胞（尿路上皮）膀胱癌（更多细节见 10.）患者，其中根治性膀胱切除术具有根治性目的，适用于对治疗有抵抗力的浅表性膀胱癌。
  9. 患者必须能够在他们最近的诊断程序后五周内进入研究，这通常是诊断性活检、经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 程序或其他诊断扫描，如 CT 和 PET 程序。
  10. 经组织病理学证实，移行细胞（尿路上皮）癌。 具有混合组织学（但变异<50%）的尿路上皮肿瘤符合条件。
  11. 在过去 2 年内，通过上尿路放射学成像（例如，静脉肾盂造影、CT 尿路造影或逆行肾盂造影）没有尿道或肾盂 TCC 的证据。
  12. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 <2。
  13. 未怀孕或哺乳
  14. 有生育潜力的患者必须同意使用适当的避孕措施
  15. 同意研究特定的知情同意书和 HIPAA 授权以发布个人健康信息
  16. 足够的基线 CBC、肾和肝功能。 如上所述的肾脏参数。 所有 CG0070 剂量前淋巴细胞绝对计数 ≥ 1,000/μL
  17. 患者提供肿瘤标本以确定 RB 通路状态

排除标准：

  1. 以前对膀胱癌进行过全身化疗或放疗。 注意：对于浅表疾病，先前的免疫疗法或膀胱内（膀胱内给药）化疗是可以接受的
  2. 无膀胱癌残留疾病，例如通过 TURBT 使患者无病
  3. 暴露于人源化或人治疗性单克隆抗体后的过敏反应史、对 GM-CSF 或酵母衍生产品过敏、临床上有意义的过敏反应或任何已知的过敏反应或对研究药物中任何制剂赋形剂的先前反应。
  4. 已知感染 HIV、HBV 或 HCV。
  5. 在研究期间预期使用研究方案中未指定的化学疗法、放射疗法或其他免疫疗法
  6. 研究者认为会使研究疫苗的施用对患者产生危害的任何潜在的医疗状况，将模糊对不良事件或手术切除的解释。 在研究期间预期使用研究方案中未指定的化学疗法、放射疗法或其他免疫疗法
  7. 在注册前 28 天内对任何研究性临床试验进行全身治疗。
  8. 同时使用免疫抑制剂或免疫调节剂进行治疗，包括任何全身性类固醇（例外：允许吸入或局部应用类固醇，以及急性和慢性标准剂量 NSAID）。 使用短期疗程（即，≤ 1 天）的糖皮质激素是可以接受的，以防止对用于 CT 扫描的静脉注射造影剂产生反应。
  9. 免疫抑制治疗，包括：进入研究后 3 个月内的环孢菌素、抗胸腺细胞球蛋白或他克莫司。
  10. 既往实验性癌症疫苗治疗史（例如，树突状细胞疗法、热休克疫苗）
  11. 膀胱癌原发性肿瘤部分膀胱切除术的历史。
  12. 暴露于人源化或人治疗性单克隆抗体后的过敏反应史、对 GM-CSF 或酵母衍生产品过敏、临床上有意义的过敏反应或任何已知的过敏反应或对研究药物中任何制剂赋形剂的先前反应。
  13. III 期或更大癌症的病史，不包括尿路上皮癌。 基底细胞或鳞状细胞皮肤癌必须经过充分治疗，并且受试者在注册时必须无病。 有 I 期或 II 期癌症病史的受试者，必须经过充分治疗，并且在注册时已无病 ≥ 3 年。
  14. 伴随的活动性自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、葡萄膜炎）
  15. 进行性病毒或细菌感染
  16. 所有感染都必须得到解决，并且患者在接受研究之前必须在不使用抗生素的情况下保持 7 天不发热
  17. 研究者认为会使研究疫苗的施用对患者有害、会模糊对不良事件的解释或不允许充分手术切除的任何潜在医疗状况。
  18. 不愿意或不能遵守方案或与研究者和现场人员充分合作

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：CG0070溶瘤病毒
干预措施：CG0070 溶瘤病毒膀胱内滴注，每周 X6，每次滴注持续 45 分钟，之前 DDM 转导剂膀胱内滴注 15 分钟
生物：CG0070 腺病毒载体
具有 GM-CSF 表达的 CG0070 腺病毒载体，每次灌注 1x10e12 病毒颗粒，每周一次，每次灌注 6 次
其他名称：
  • CG0070
  • 溶瘤病毒
  • GM-CSF表达
  • 腺病毒载体
有源比较器：化疗或干扰素

四元选择作为干预措施

  1. 丝裂霉素C
  2. 干扰素
  3. 缬柔比星
  4. 吉西他滨
其他：控制臂：四重选择
四重选择治疗方案：（同上所列）
其他名称：
  • 吉西他滨
  • 干扰素
  • 丝裂霉素C
  • 缬柔比星

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完全响应比例 (CR)
大体时间：9个月（第二阶段）
'CR' 比例通过阴性活检、膀胱镜检查、细胞学检查每周 2 次在第一次膀胱内治疗后三个月进行第一次评估，然后在第 9 个月再次评估。 如果视觉和活检为阴性，连续两次尿液细胞学阳性可确认疾病持续存在或复发。 第一次评估时必须在膀胱三角区、膀胱穹顶、右侧、左侧、前部和后部进行随机活检。
9个月（第二阶段）
持久完全响应比例 (DCR)
大体时间：15个月（第三阶段）
DCR 持续 12 个月或更长时间的 DCR 比例将在每个患者的 15 个月随访期后进行。 第一次完整的反应评估将在 3 个月时进行。
15个月（第三阶段）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
肌肉侵袭性疾病的进展率
大体时间：在整个研究中，平均预期为 12 个月
进展率到肌肉浸润性疾病率是基于比较入组时的疾病状态与膀胱切除术或 TURBT 时的疾病状态（对于那些有肌肉浸润的患者）的分析
在整个研究中，平均预期为 12 个月
完全反应生存期
大体时间：15个月
将在 3 个月评估时达到完全反应的患者的事件完全反应生存时间与对数秩检验进行比较。
15个月
安全事件
大体时间：整个研究期间两年的预期平均值
经历一种或多种不良事件的患者的数量和百分比将根据与研究药物的关系和严重程度进行总结。
整个研究期间两年的预期平均值
膀胱切除术免费生存
大体时间：15个月
患者事件的膀胱切除术无生存时间将与对数秩检验进行比较。
15个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

CG Oncology, Inc.

调查人员

  • 学习椅：Alex W Yeung, MBBS、CG Oncology, Inc.

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年3月1日

初级完成 (实际的)

2016年6月1日

研究完成 (实际的)

2016年6月1日

研究注册日期

首次提交

2011年9月19日

首先提交符合 QC 标准的

2011年9月20日

首次发布 (估计)

2011年9月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年4月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年4月12日

最后验证

2021年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 12154

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