那他珠单抗 (BG00002, Tysabri) 在日本复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 参与者中的研究 (Tysabri Japan)
2014年10月20日 更新者：Biogen
BG00002 在日本 RRMS 受试者中的多中心研究，包括对其安全性、耐受性、药代动力学和药效学的多剂量、开放标签评估（A 部分）和随机、双盲、安慰剂对照、多剂量评估安全性和有效性（B 部分）
A 部分的主要目标是确定日本复发缓解型多发性硬化症 (MS) 参与者在 24 周内服用那他珠单抗的安全性和耐受性。 其终点将包括不良事件 (AE) 的评估、实验室评估的变化、生命体征、扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分以及身体和神经检查结果的变化。 A 部分的次要目标是表征那他珠单抗的药代动力学 (PK) 概况和药效学 (PD)。
B 部分的主要目标是确定那他珠单抗与安慰剂相比是否能有效治疗患有复发缓解型 MS 的日本参与者，这是通过 24 周期间头颅磁共振成像 (MRI) 扫描中的新活动性病变来衡量的。 新的活动性病变是钆增强 (Gd+) 病变和任何新的或新扩大的不增强的 T2 高信号病变的总和。 主要终点是 24 周内新活动性病变的发展速度。
B 部分的次要目标是在 24 周内确定那他珠单抗与安慰剂相比是否能有效降低临床恶化的频率、减少 Gd+ 病变的数量、减少新的或新扩大的 T2 高信号病变的数量脑 MRI 扫描，增加无复发参与者的比例，并改善视觉模拟量表 (VAS) 的结果，以评估参与者对其幸福感的总体印象。 其他目标是评估安全性和耐受性、那他珠单抗血清抗体的发生率和那他珠单抗的 PK 概况。
研究概览
详细说明
这项多中心研究分为 2 个部分，旨在根据在日本注册那他珠单抗 (BG00002) 的要求提供日本参与者的数据。
A 部分将由 12 名参与者组成的开放标签队列组成，他们将在 6 个月的治疗期内每 4 周静脉内 (IV) 接受 300 mg 那他珠单抗。
B 部分将包括一个双盲、安慰剂对照的队列，大约 90 名参与者以 1:1 的比例随机分配，在 6 个月的时间内每 4 周接受一次安慰剂或 300 mg BG00002 的静脉输注。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
106
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Chiba、日本
- Research Site
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Fukuoka、日本
- Research Site
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Hiroshima、日本
- Research Site
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Kawagoe、日本
- Research Site
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Kyoto、日本
- Research Site
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Morioka、日本
- Research Site
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Niigata、日本
- Research Site
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Osaka、日本
- Research Site
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Otaku、日本
- Research Site
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Sapporo、日本
- Research Site
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Sendai、日本
- Research Site
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Suita、日本
- Research Site
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Tokorozawa、日本
- Research Site
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Tokyo、日本
- Research Site
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Tsukuba、日本
- Research Site
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Ube、日本
- Research Site
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Yokohama、日本
- Research Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 61年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
甲部
关键纳入标准：
- 必须给予书面知情同意和当地法律要求的任何授权。
- 必须诊断为复发缓解型 MS，如修订后的 McDonald 标准 1 至 4 所定义（Polman 等人，2005 年）。 根据研究者的意见，必须通过实验室和/或影像学研究合理排除所有其他可能的神经系统诊断。
- 在知情同意时年龄在 18 至 65 岁（含）之间的日本男性和女性。
- 所有有生育能力的男性受试者和女性受试者必须在研究期间采取有效的避孕措施，并且能够在最后一次研究治疗剂量后继续避孕 12 周。
- 扩展残疾状况量表 (EDSS) 的分数必须介于 0.0 和 6.0 之间（含）。
- 必须在入组后 12 个月内经历过至少 1 次有医学记录的临床恶化。
- 必须愿意在研究期间不接受伴随的免疫抑制或免疫调节治疗（包括干扰素 β [IFNβ] 和慢性全身性皮质类固醇）。
- 必须在注册前 35 个日历日内进行基线 MRI。
关键排除标准：
- 视神经脊髓炎 (NMO) 的诊断或病史，例如，检测到延伸超过 3 个或更多椎体的长脊柱病变，或者受试者具有抗水通道蛋白 4（抗 AQP4）抗体检测阳性的病史。
- 根据病史、身体检查、实验室测试或先前的免疫抑制或免疫调节治疗，研究者认为受试者免疫功能低下。
- 入组前 30 天内 MS 恶化（复发），或者研究者认为受试者在第 0 周入组前未从复发中稳定下来。
- 恶性肿瘤史。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知病史或阳性检测结果。
- 入组前一年内已知丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒病史或阳性检测结果。
- 严重过敏或过敏反应或已知药物超敏反应的病史。
- 入组前 30 天内出现有临床意义的传染病。
- 筛选时肝功能检查结果异常：筛选时谷丙转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>正常上限（ULN）的2倍或胆红素>ULN的1.5倍。
- 先前使用那他珠单抗、任何鼠类蛋白质或任何其他治疗性单克隆抗体进行过治疗。
- 使用以下任何药物的任何先前治疗：全淋巴照射、克拉屈滨、T 细胞或 T 细胞受体疫苗接种。
- 入组前 6 个月内接受过免疫抑制药物治疗，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和芬戈莫德，或入组前 12 个月内接受过米托蒽醌和环孢素。
- 在入组前 6 个月内使用以下任何药物或程序进行治疗：静脉内免疫球蛋白 (IVIg)、血浆置换术或细胞单采术。
- 入组后 2 周内接受免疫调节药物（包括 IFNβ 和醋酸格拉替雷 [GA]）治疗。
- 在入组后 30 天内使用以下任何药物进行治疗：静脉内皮质类固醇治疗、全身性皮质类固醇治疗、4-氨基吡啶或相关产品。
- 在入组前 6 个月内或与本研究同时参加任何其他研究性治疗。
B部分
关键纳入标准：
- 必须给予书面知情同意和当地法律要求的任何授权。
- 必须诊断为复发缓解型 MS，如修订后的 McDonald 标准 1 至 4 所定义（Polman 等人，2005 年）。 根据研究者的意见，必须通过实验室和/或影像学研究合理排除所有其他可能的神经系统诊断。
- 在知情同意时年龄在 18 至 65 岁（含）之间的日本男性和女性。
- 所有有生育能力的男性受试者和女性受试者必须在研究期间采取有效的避孕措施，并且能够在最后一次研究治疗剂量后继续避孕 12 周。
- EDSS 分数必须介于 0.0 和 5.5 之间（含）。
- 必须在入组后 12 个月内经历过至少 1 次有医学记录的临床恶化。
- 必须愿意在研究期间不接受伴随的免疫抑制或免疫调节治疗（包括 IFNβ 和慢性全身性皮质类固醇）。
- 在入组之前，所有受试者必须：筛查 MRI，或筛查访视后 1 年内受试者医疗记录中的 MRI 文件，显示 3 个或更多符合 MS 的 T2 高信号病变，以及基线 MRI，在 7 年内进行入组前的日历天，显示至少 1 个与 MS 一致的 MRI 病灶。
关键排除标准
- NMO 的诊断或病史，例如，检测到延伸超过 3 个或更多椎体的长脊柱病变，或者受试者有抗 AQP4 抗体检测呈阳性的病史。
- 根据病史、身体检查、实验室测试或先前的免疫抑制或免疫调节治疗，研究者认为受试者免疫功能低下。
- 入组前 30 天内 MS 恶化（复发），或者研究者认为受试者在第 0 周入组前未从复发中稳定下来。
- 恶性肿瘤史。
- HIV 感染的已知病史或阳性检测结果。
- 入学前一年内丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒的已知病史或阳性检测结果。
- 严重过敏或过敏反应或已知药物超敏反应的病史。
- 入组前 30 天内出现有临床意义的传染病。
- 筛选时肝功能检查结果异常：筛选时ALT或AST>ULN的2倍或胆红素>ULN的1.5倍。
- 先前使用那他珠单抗、任何鼠类蛋白质或任何其他治疗性单克隆抗体进行过治疗。
- 使用以下任何药物的任何先前治疗：全淋巴照射、克拉屈滨、T 细胞或 T 细胞受体疫苗接种。
- 入组前 6 个月内接受过免疫抑制药物治疗，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和芬戈莫德，或入组前 12 个月内接受过米托蒽醌和环孢素。
- 在入组前 6 个月内使用以下任何药物或程序进行治疗：IVIg、血浆置换术或细胞单采术。
- 入组后 2 周内接受免疫调节药物（包括 IFNβ 和 GA）治疗。
- 在入组后 30 天内使用以下任何药物进行治疗：静脉内皮质类固醇治疗、全身性皮质类固醇治疗、4-氨基吡啶或相关产品。
- 在入组前 6 个月内或与本研究同时参加任何其他研究性治疗。
注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：双盲那他珠单抗 300 毫克
300 mg 静脉输注那他珠单抗超过 60 分钟，每 4 周一次，持续 20 周
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其他名称：
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安慰剂比较：双盲安慰剂
每 4 周静脉输注安慰剂超过 60 分钟，持续 20 周
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实验性的：开放标签那他珠单抗
300 mg 静脉输注那他珠单抗超过 60 分钟，每 4 周一次，持续 20 周
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A 部分：发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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AE=与该治疗不一定有因果关系的任何不良医学事件。
严重 AE (SAE) = 任何不良医学事件，在任何剂量下： 导致死亡；在调查员看来，这是危及生命的事件；需要住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或严重的残疾/无能力；导致先天性异常/出生缺陷；或研究者认为可能危及参与者或可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一的任何其他医学上重要的事件。
事件被归类为相关或不相关；严重程度分为轻度、中度或重度。
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基线（第 0 周）至第 24 周
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B 部分：24 周内新活动性病变的发展速度
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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新的活动性病变是钆增强 (Gd+) 病变和任何新的或新扩大的 T2 高信号病变的总和，这些病变在头颅磁共振成像 (MRI) 扫描中没有增强。
每个参与者的比率计算为随时间累积的新活动病变的普通最小二乘斜率。
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基线（第 0 周）至第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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B 部分：24 周内新活动性病变的累积数量
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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基线（第 0 周）至第 24 周
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B 部分：24 周内调整后的年化复发率
大体时间：第 24 周
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使用年化复发率评估 24 周内临床恶化的频率，该复发率针对每个治疗组计算为该组在 24 周治疗期间经历的复发总数除以随后的受试者年总数研究。
从泊松回归模型中获得，针对基线复发率进行了调整。
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第 24 周
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B 部分：24 周内 Gd+ 损伤的累积数量
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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基线（第 0 周）至第 24 周
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B 部分：24 周内新的或新扩大的、非增强的 T2 高信号病灶的累积数量
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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基线（第 0 周）至第 24 周
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B 部分：24 周内无复发的参与者人数
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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参与者被分类为无复发=是、无复发=无或无复发=未知。
无复发=未知的类别包括退出研究且在退出前未经历复发的参与者。
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基线（第 0 周）至第 24 周
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B 部分：参与者使用视觉模拟量表 (VAS) 评估的全球幸福感评估从基线到第 12 周和第 24 周的变化
大体时间：基线（第 0 周）、第 12 周、第 24 周
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参与者对其幸福感总体印象的自我评价是通过 VAS 评估的。
该仪器的范围从 0 到 100（毫米），其中 0 分表示“差”，100 分表示“优秀”。
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基线（第 0 周）、第 12 周、第 24 周
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A 部分：血清中那他珠单抗的浓度
大体时间：第 0 周：给药前、给药后和给药后 2、24、48 和 96 小时；给药后 7、14 和 21 天；第 4、8、12 和 16 周：给药前；给药前、给药后和给药后 2、24、48 和 96 小时的第 20 周；给药后 7、14、21 和 28 天
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使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定血清中 BG00002 的浓度。
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第 0 周：给药前、给药后和给药后 2、24、48 和 96 小时；给药后 7、14 和 21 天；第 4、8、12 和 16 周：给药前；给药前、给药后和给药后 2、24、48 和 96 小时的第 20 周；给药后 7、14、21 和 28 天
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B 部分：血清中那他珠单抗的浓度
大体时间：基线（第 0 周）、第 12 周、第 24 周
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使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定血清中 BG00002 的浓度。
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基线（第 0 周）、第 12 周、第 24 周
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A 部分：那他珠单抗在血清中的药代动力学 (PK) 曲线：Cmax
大体时间：第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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使用非房室法计算观察到的最大浓度 (Cmax)。
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第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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A 部分：那他珠单抗在血清中的药代动力学 (PK) 曲线：AUC(0-last) 和 (0-AUC∞)
大体时间：第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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最后可测量浓度的曲线下面积 (AUC[0-last])；和外推到无穷大的曲线下面积 (0-AUC∞) 是使用非房室方法计算的。
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第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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A 部分：那他珠单抗在血清中的药代动力学 (PK) 曲线：Tmax 和 T1/2
大体时间：第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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使用非房室法计算达到最大浓度的时间 (Tmax) 和半衰期 (T1/2)。
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第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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A 部分：那他珠单抗在血清中的药代动力学 (PK) 概况：Vd
大体时间：第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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使用非房室法计算分布容积 (Vd)。
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第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时；给药前、给药后和给药后 4、24、48 和 96 小时第 6 次/周 20 次；给药后 7、14 和 21 天
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A 部分：那他珠单抗在血清中的药代动力学 (PK) 曲线：CL
大体时间：第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后以及给药后 4、24、48 和 96 小时
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使用非隔室方法计算全身清除率 (CL)。
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第 1 剂/第 0 周：给药前、给药后以及给药后 4、24、48 和 96 小时
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B 部分：那他珠单抗血清抗体的状态
大体时间：基线（第 0 周）和第 24 周
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持续阳性定义为至少间隔 6 至 12 周的 2 个阳性结果。
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基线（第 0 周）和第 24 周
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B 部分：发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：基线（第 0 周）至第 24 周
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AE=与该治疗不一定有因果关系的任何不良医学事件。
严重 AE (SAE) = 任何不良医学事件，在任何剂量下： 导致死亡；在调查员看来，这是危及生命的事件；需要住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或严重的残疾/无能力；导致先天性异常/出生缺陷；或研究者认为可能危及参与者或可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一的任何其他医学上重要的事件。
事件被归类为相关或不相关；严重程度分为轻度、中度或重度。
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基线（第 0 周）至第 24 周
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A 部分：外周血单核细胞 (PBMC) 上 α4 整合素位点的那他珠单抗结合饱和度
大体时间：给药前；给药后 4 小时；给药后 7、14、21 和 28 天；第 8、12 和 16 周：给药前；第 20 周：给药前；给药后 4 小时；给药后 7、14、21 和 28 天
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通过 BG00002 测量外周血单核细胞群上极晚期抗原 4（VLA-4，也称为 α4β1 整合素）受体的饱和度来评估药效学活性。
这是通过用藻红蛋白偶联的抗人免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗体 (hIgG4-PE) 对细胞染色以标记细胞结合的 BG00002，然后进行流式细胞术检测和定量来实现的。
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给药前；给药后 4 小时；给药后 7、14、21 和 28 天；第 8、12 和 16 周：给药前；第 20 周：给药前；给药后 4 小时；给药后 7、14、21 和 28 天
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A 部分：随时间变化的淋巴细胞计数总结
大体时间：基线 [第 0 周]);给药后 28 天；第 12、24 和 32 周（跟进）
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基线 [第 0 周]);给药后 28 天；第 12、24 和 32 周（跟进）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Saida T, Kira JI, Kishida S, Yamamura T, Sudo Y, Ogiwara K, Tibung JT, Lucas N, Subramanyam M; Natalizumab Trial Principal Investigators. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of natalizumab in Japanese multiple sclerosis patients: A double-blind, randomized controlled trial and open-label pharmacokinetic study. Mult Scler Relat Disord. 2017 Jan;11:25-31. doi: 10.1016/j.msard.2016.11.002. Epub 2016 Nov 11.
- Saida T, Kira JI, Kishida S, Yamamura T, Ohtsuka N, Dong Q, Tibung JT. Natalizumab for Achieving Relapse-Free, T1 Gadolinium-Enhancing-Lesion-Free, and T2 Lesion-Free Status in Japanese Multiple Sclerosis Patients: A Phase 2 Trial Subanalysis. Neurol Ther. 2017 Jun;6(1):153-159. doi: 10.1007/s40120-016-0062-4. Epub 2017 Jan 11.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年11月1日
初级完成 (实际的)
2012年8月1日
研究完成 (实际的)
2012年8月1日
研究注册日期
首次提交
2011年4月14日
首先提交符合 QC 标准的
2011年9月22日
首次发布 (估计)
2011年9月26日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2014年10月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2014年10月20日
最后验证
2014年10月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.