尿液 pH 值变化对健康受试者研究化合物的影响

纳入标准：

• 是明显健康的男性或女性，根据病史和体格检查确定
• 具有生育潜力的女性受试者，她们在筛选时妊娠测试呈阴性。 男性受试者/有生育能力的女性受试者/已通过输卵管结扎术绝育的女性受试者及其伴侣将被要求使用与杀精凝胶、泡沫、乳膏、薄膜或栓剂结合使用的避孕套（男用避孕套或女用避孕套）从筛选（女性受试者）或给药（男性受试者）到最后一次研究药物给药后 3 个月。 有生育潜力女性伴侣的男性受试者和有生育潜力的女性受试者将被要求从第一次给药到最后一次研究产品给药后 3 个月使用额外的高效避孕方式。 额外的避孕方法可以是以下任何一种： 隔膜或宫颈穹窿帽与杀精子凝胶、泡沫、乳膏、薄膜或栓剂结合使用；男性绝育，有适当的输精管切除术后文件证明射精中没有精子，或者对于女性受试者，输精管切除的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣；真正的禁欲（这必须是由于受试者的生活方式选择；放置有效的激素宫内节育器（IUD）（即 Mirena 线圈）（不接受钢制或铜制宫内节育器）；或确定使用口服、注射或植入激素避孕方法
• 没有生育能力的女性受试者，即绝经后或在子宫切除术、双侧输卵管切除术或确认的输卵管闭塞（非输卵管结扎）后永久不育的女性受试者。 绝经后定义为月经停止后至少 1 年（没有其他医学原因）卵泡刺激素 (FSH) ≥40 mIU/mL
• 筛选时的体重指数 (BMI) 为 19 至 32 kg/m^2（含）
• 临床实验室测试结果在人群或研究者地点的正常参考范围内，或者结果具有可接受的偏差，被研究者判断为不具有临床意义
• 有足以进行血液采样的静脉通路
• 可靠并愿意在研究期间随时待命，并愿意遵守研究程序
• 已给予礼来和选定的伦理审查委员会 (ERB) 批准的书面知情同意书
• 愿意遵守饮食要求

排除标准：

• 目前正在参加涉及研究产品的临床试验，在过去 90 天内已完成或中止；或同时参加任何其他类型的医学研究，这些研究被认为在科学或医学上与本研究不相容
• 已知对 LY2140023、LY404039、氯化铵、碳酸氢钠、相关化合物或制剂的任何成分过敏
• 是以前在本研究中接受过研究产品、退出本研究或调查 LY2140023 或 LY404039 的任何其他研究的人
• 12 导联心电图 (ECG) 存在异常，研究者认为这会增加参与研究的相关风险
• 钙、钠、镁或钾的血清化学异常，研究者认为这会增加参与研究的相关风险
• 有异常的仰卧和站立血压或脉率，由研究者确定
• 有心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、血液学或神经系统疾病的病史或存在，这些疾病能够显着改变药物的吸收、代谢或消除；服用研究药物时构成风险；或干扰数据的解释
• 有明显活动性神经精神疾病的证据（例如，躁狂抑郁症、精神分裂症、抑郁症）

• 根据以下病史，癫痫发作的风险增加：

  • 一次或多次癫痫发作（6 个月至 5 岁儿童的单次单纯性热性惊厥 [缺乏局灶性且持续时间少于 15 分钟，与中枢神经系统 (CNS) 感染或严重代谢紊乱无关] 除外）
  • 1 年内头部外伤伴意识丧失或脑震荡后综合征或终生头部外伤史伴持续性神经功能缺损（局灶性或弥漫性）
  • 1年内中枢神经系统感染、不受控制的偏头痛或短暂性脑缺血发作（TIA）；中风伴有持续性神经功能缺损（局灶性或弥漫性），不受控制的偏头痛定义为偏头痛发作，头痛持续长达 72 小时，并且通常伴有相关症状（恶心、畏光和恐声），这些症状会损害幸福感并扰乱社会功能. TIA 被定义为由大脑某个区域的暂时性血液供应障碍引起的“小中风”，导致大脑功能突然、短暂的下降
  • CNS 感染伴持续性神经功能缺损（局灶性或弥漫性）
  • 脑部手术
  • 具有阵发性（癫痫样）活动的脑电图 (EEG)（孤立的棘波、尖波的重复爆发、阵发性活动、明显的癫痫发作、棘波复合体或尖慢波复合体，或根据当地定义）
  • 通过检查或影像学研究确定的脑结构损伤，包括发育异常（不包括脑积水，除非通过分流治疗或导致神经功能障碍）
• 在研究前 6 个月内显示已知物质依赖或滥用的证据（根据精神障碍诊断和统计手册 [DSM IV] 诊断），或经常使用已知的滥用药物和/或在尿液药物筛查中显示阳性结果
• 显示人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和/或人类 HIV 抗体阳性的证据
• 显示丙型肝炎和/或丙型肝炎抗体阳性的证据
• 显示乙型肝炎和/或乙型肝炎表面抗原阳性的证据
• 是妊娠试验呈阳性的女性还是正在哺乳期的女性
• 打算在 LY2140023 给药前 14 天内在柜台使用（不包括大多数维生素/矿物质补充剂，但包括草药/健康补充剂或处方药（不包括扑热息痛、口服避孕药和激素替代疗法）。 如果出现这种情况，研究者可在咨询 Lilly 临床药理学家 (CP) 或指定人员后酌情决定是否纳入其他合适的受试者
• 筛选前 3 个月内献血超过 500 毫升
• 平均每周酒精摄入量超过每周 28 个单位（65 岁以下的男性）和每周 21 个单位（女性），或者在研究期间不愿停止饮酒（1 个单位等于 12 盎司或 360 毫升啤酒；5 盎司或 150 毫升葡萄酒；1.5 盎司或 45 毫升蒸馏酒）
• 在神经系统检查中有临床显着异常
• 受试者在随机分组前被研究者判断为有自杀风险
• 不愿在临床研究单位 (CRU) 期间戒除烟草或含尼古丁产品或无法遵守 CRU 限制的受试者
• 研究者认为，在过去 6 个月内过量使用甲基黄嘌呤的历史，例如每天 >6 杯咖啡（或等同物）
• 显示活动性肾病（例如，糖尿病肾病、多囊肾病）或肌酐清除率 (CrCL) 低于 80 mL/min（根据 Cockcroft Gault 方程计算）的证据男性：[(140 - 年龄) * (体重kg) * 1.23] / (血清肌酐 µmol/L)。 女性：[（140 - 年龄）*（体重（公斤）* 1.04] /（血清肌酐，单位为 µmol/L）
• 显示瘙痒或皮肤脱落的证据
• 嗜酸性粒细胞计数 >1.5 x 109/L
• 肌酸激酶 (CK) >5 x 正常上限 (ULN)