Gli effetti delle variazioni del pH urinario su un composto sperimentale in soggetti sani

Criterio di inclusione:

• sono maschi o femmine apertamente sani, come determinato dall'anamnesi e dall'esame obiettivo
• soggetti di sesso femminile in età fertile, risultati negativi alla gravidanza allo screening. I soggetti di sesso maschile/femminile in età fertile/i soggetti di sesso femminile che sono stati sterilizzati mediante legatura delle tube e i loro partner dovranno utilizzare un preservativo (preservativo maschile o preservativo femminile) utilizzato insieme a gel, schiuma, crema, pellicola o supposta spermicida dal momento dello screening (soggetti di sesso femminile) o della somministrazione (soggetti di sesso maschile) fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Ai soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e ai soggetti di sesso femminile in età fertile verrà richiesto di utilizzare un'ulteriore forma di contraccezione altamente efficace dalla prima occasione di somministrazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Il metodo contraccettivo aggiuntivo può essere uno dei seguenti: diaframma o cappuccio della volta cervicale utilizzato insieme a gel, schiuma, crema, pellicola o supposta spermicida; sterilizzazione maschile, con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato, oppure per i soggetti di sesso femminile il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner di tale soggetto; vera astinenza (questo deve essere dovuto alla scelta dello stile di vita del soggetto; posizionamento di un efficace dispositivo ormonale intrauterino (IUD) (es. Mirena Coil) (IUD in acciaio o rame non sono accettabili); o uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
• soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili, ad es. in post menopausa o permanentemente sterili dopo isterectomia, salpingectomia bilaterale o occlusione tubarica confermata (non legatura delle tube). La postmenopausa è definita come almeno 1 anno dopo la cessazione delle mestruazioni (senza una causa medica alternativa) con ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥40 mIU/mL
• avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m^2, inclusi, al momento dello screening
• avere risultati dei test di laboratorio clinici entro il normale intervallo di riferimento per la popolazione o il sito dello sperimentatore, o risultati con deviazioni accettabili che sono giudicate non clinicamente significative dallo sperimentatore
• avere un accesso venoso sufficiente per consentire il prelievo di sangue
• sono affidabili e disposti a rendersi disponibili per la durata dello studio e sono disposti a seguire le procedure di studio
• aver dato il consenso informato scritto approvato da Lilly e dal comitato di revisione etica (ERB) prescelto
• sono disposti a rispettare le esigenze dietetiche

Criteri di esclusione:

• sono attualmente iscritti, hanno completato o interrotto negli ultimi 90 giorni da una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale; o sono contemporaneamente iscritti a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio
• ha allergie note a LY2140023, LY404039, cloruro di ammonio, bicarbonato di sodio, composti correlati o qualsiasi componente della formulazione
• sono persone che hanno precedentemente ricevuto il prodotto sperimentale in questo studio, ritirate da questo studio o da qualsiasi altro studio che indaga su LY2140023 o LY404039
• avere un'anomalia nell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che, a parere dello sperimentatore, aumenta i rischi associati alla partecipazione allo studio
• avere un'anomalia nella chimica sierica di calcio, sodio, magnesio o potassio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenta i rischi associati alla partecipazione allo studio
• avere una pressione sanguigna supina e in piedi anomala o frequenza cardiaca, come determinato dallo sperimentatore
• avere una storia o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare in modo significativo l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; di costituire un rischio durante l'assunzione del farmaco in studio; o di interferire con l'interpretazione dei dati
• avere evidenza di una significativa malattia neuropsichiatrica attiva (per esempio, malattia maniaco-depressiva, schizofrenia, depressione)

• hanno un aumentato rischio di convulsioni sulla base di una storia di:

  • una o più convulsioni (ad eccezione di una singola convulsione febbrile semplice [priva di focalità e durata inferiore a 15 minuti, non associata a infezione del sistema nervoso centrale (SNC) o grave disturbo metabolico] in un bambino di età compresa tra 6 mesi e 5 anni)
  • trauma cranico con perdita di coscienza o sindrome post-concussiva entro 1 anno o storia di trauma cranico nel corso della vita con deficit neurologico persistente (focale o diffuso)
  • Infezione del sistema nervoso centrale, emicrania incontrollata o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 1 anno; ictus con deficit neurologico persistente (focale o diffuso), l'emicrania incontrollata è definita come attacchi di emicrania che producono cefalea che dura fino a 72 ore e sono spesso accompagnati da sintomi associati (nausea, fotofobia e fonofobia) che compromettono il benessere e interrompono il funzionamento sociale . Il TIA è definito come "mini-ictus" causato da un temporaneo disturbo dell'afflusso di sangue a un'area del cervello, che si traduce in un'improvvisa e breve diminuzione della funzione cerebrale
  • Infezione del sistema nervoso centrale con deficit neurologico persistente (focale o diffuso)
  • neurochirurgia
  • elettroencefalogramma (EEG) con attività parossistica (epilettiforme) (onde punta isolate, raffiche ripetitive di onde acute, attività parossistica, convulsioni franche, complessi punta-onda o complessi onda acuta-lenta, o come definito localmente)
  • lesione strutturale del cervello, comprese le anomalie dello sviluppo, come determinato dall'esame o dagli studi di imaging (non include l'idrocefalo a meno che non sia trattato con shunt o provochi deficit neurologici)
• mostrare evidenza di dipendenza o abuso di sostanze note nei 6 mesi precedenti lo studio (secondo la diagnosi del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [DSM IV]), o utilizzare regolarmente droghe note di abuso e/o mostrare risultati positivi allo screening dei farmaci urinari
• mostrare evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o anticorpi HIV umani positivi
• mostrare evidenza di epatite C e/o anticorpo anti-epatite C positivo
• mostrare evidenza di epatite B e/o positività all'antigene di superficie dell'epatite B
• sono donne con un test di gravidanza positivo o donne che stanno allattando
• intende utilizzare da banco (esclusa la maggior parte degli integratori vitaminici/minerali ma inclusi rimedi a base di erbe/integratori sanitari o farmaci su prescrizione (esclusi paracetamolo, contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva) entro 14 giorni prima della somministrazione di LY2140023. Se si verifica questa situazione, l'inclusione di un soggetto altrimenti idoneo può essere a discrezione dello sperimentatore in consultazione con il farmacologo clinico Lilly (CP) o designato
• hanno donato sangue di oltre 500 ml entro 3 mesi prima dello screening
• hanno un'assunzione settimanale media di alcol superiore a 28 unità a settimana (maschi fino a 65 anni) e 21 unità a settimana (femmine), o non sono disposti a interrompere il consumo di alcol per la durata dello studio (1 unità equivale a 12 oz o 360 ml di birra; 5 oz o 150 mL di vino; 1,5 oz o 45 mL di distillati)
• avere un'anomalia clinicamente significativa all'esame neurologico
• soggetti giudicati dallo sperimentatore prima della randomizzazione a rischio di suicidio
• soggetti che non sono disposti ad astenersi dal tabacco o dai prodotti contenenti nicotina mentre si trovano nell'Unità di ricerca clinica (CRU) o non sono in grado di rispettare le restrizioni CRU
• storia di, secondo l'opinione dello sperimentatore, uso eccessivo di metilxantina nei 6 mesi precedenti, come > 6 tazze di caffè (o equivalente) al giorno
• mostrare evidenza di malattia renale attiva (ad esempio, malattia renale diabetica, malattia renale policistica) o clearance della creatinina (CrCL) inferiore a 80 mL/min (come calcolato dall'equazione di Cockcroft Gault) Uomini: [(140 - età) * (peso in kg) * 1,23] / (creatinina sierica in µmol/L). Donne: [(140 - età) * (peso in kg) * 1,04] / (creatinina sierica in µmol/L)
• mostrare evidenza di prurito o esfoliazione della pelle
• avere una conta degli eosinofili >1,5 x 109/L
• avere creatina chinasi (CK) >5 volte il limite superiore della norma (ULN)