Los efectos de los cambios de pH urinario en un compuesto de investigación en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

• son hombres o mujeres manifiestamente sanos, según lo determinado por el historial médico y el examen físico
• Sujetos femeninos en edad fértil, que dan negativo para el embarazo en la selección. Los sujetos masculinos/femeninos en edad fértil/sujetos femeninos que han sido esterilizados por ligadura de trompas y sus parejas deberán usar un condón (condón masculino o condón femenino) usado junto con gel, espuma, crema, película o supositorio espermicida desde el momento de la selección (sujetos femeninos) o la dosificación (sujetos masculinos) hasta 3 meses después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres con parejas femeninas en edad fértil y mujeres en edad fértil se les pedirá que utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz adicional desde la primera dosis hasta 3 meses después de la última dosis del producto en investigación. El método anticonceptivo adicional puede ser cualquiera de los siguientes: diafragma o capuchón de bóveda cervical usado junto con gel, espuma, crema, película o supositorio espermicida; esterilización masculina, con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado, o para sujetos femeninos, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese sujeto; abstinencia verdadera (esto debe deberse a la elección de estilo de vida del sujeto; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) hormonal eficaz (es decir, Mirena Coil) (los DIU de acero o cobre no son aceptables); o uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
• Sujetos femeninos que no están en edad fértil, es decir, posmenopáusicas o permanentemente estériles después de una histerectomía, salpingectomía bilateral u oclusión tubárica confirmada (no ligadura de trompas). Posmenopáusica se define como al menos 1 año después del cese de la menstruación (sin una causa médica alternativa) con hormona estimulante del folículo (FSH) ≥40 mIU/mL
• tener un índice de masa corporal (IMC) de 19 a 32 kg/m^2, inclusive, en el momento de la selección
• tener resultados de pruebas de laboratorio clínico dentro del rango de referencia normal para la población o el sitio del investigador, o resultados con desviaciones aceptables que el investigador considere que no son clínicamente significativos
• tener acceso venoso suficiente para permitir la toma de muestras de sangre
• son confiables y están dispuestos a estar disponibles durante la duración del estudio y están dispuestos a seguir los procedimientos del estudio
• haber dado su consentimiento informado por escrito aprobado por Lilly y la junta de revisión ética (ERB) elegida
• están dispuestos a cumplir con los requisitos dietéticos

Criterio de exclusión:

• están actualmente inscritos, han completado o descontinuado dentro de los últimos 90 días de un ensayo clínico que involucra un producto en investigación; o están inscritos simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudio
• tiene alergias conocidas a LY2140023, LY404039, cloruro de amonio, bicarbonato de sodio, compuestos relacionados o cualquier componente de la formulación
• son personas que recibieron previamente el producto en investigación en este estudio, se retiraron de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue LY2140023 o LY404039
• tener una anomalía en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que, en opinión del investigador, aumenta los riesgos asociados con la participación en el estudio
• tienen una anomalía en la química sérica de calcio, sodio, magnesio o potasio que, en opinión del investigador, aumenta los riesgos asociados con la participación en el estudio
• tiene una presión arterial o un pulso anormales en decúbito supino y de pie, según lo determine el investigador
• tener antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; de constituir un riesgo al tomar la medicación del estudio; o de interferir con la interpretación de los datos
• tener evidencia de enfermedad neuropsiquiátrica activa significativa (por ejemplo, enfermedad maníaco depresiva, esquizofrenia, depresión)

• tiene un mayor riesgo de convulsiones según un historial de:

  • una o más convulsiones (excepto una única convulsión febril simple [sin focalidad y que dure menos de 15 minutos, no asociada con una infección del sistema nervioso central (SNC) o un trastorno metabólico grave] como un niño entre las edades de 6 meses a 5 años)
  • traumatismo craneoencefálico con pérdida de la conciencia o síndrome posconmocional dentro de 1 año o antecedentes de traumatismo craneoencefálico persistente con déficit neurológico persistente (focal o difuso)
  • infección del SNC, migraña no controlada o ataque isquémico transitorio (AIT) en el plazo de 1 año; accidente cerebrovascular con déficit neurológico persistente (focal o difuso), la migraña no controlada se define como ataques de migraña que producen dolor de cabeza que dura hasta 72 horas y que a menudo se acompañan de síntomas asociados (náuseas, fotofobia y fonofobia) que afectan el bienestar y alteran el funcionamiento social . El TIA se define como un "mini accidente cerebrovascular" causado por una alteración temporal del suministro de sangre a un área del cerebro, lo que resulta en una disminución repentina y breve de la función cerebral.
  • Infección del SNC con déficit neurológico persistente (focal o difuso)
  • cirugía cerebral
  • electroencefalograma (EEG) con actividad paroxística (epileptiforme) (puntas de onda aisladas, ráfagas repetitivas de ondas agudas, actividad paroxística, convulsiones francas, complejos de punta-onda o complejos de onda aguda-lenta, o según se defina localmente)
  • lesión estructural del cerebro, incluidas anomalías del desarrollo, según lo determinado por examen o estudios de imágenes (no incluye hidrocefalia a menos que se trate con una derivación o resulte en déficits neurológicos)
• mostrar evidencia de dependencia o abuso de sustancias conocidas dentro de los 6 meses previos al estudio (según el diagnóstico del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM IV]), o usar regularmente drogas de abuso conocidas y/o mostrar resultados positivos en la prueba de detección de drogas en la orina
• mostrar evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o anticuerpos humanos positivos contra el VIH
• mostrar evidencia de hepatitis C y/o anticuerpos positivos contra la hepatitis C
• mostrar evidencia de hepatitis B y/o antígeno de superficie de hepatitis B positivo
• son mujeres con una prueba de embarazo positiva o mujeres que están amamantando
• tiene la intención de usar sin receta (excluyendo la mayoría de los suplementos de vitaminas/minerales pero incluidos los remedios a base de hierbas/suplementos para la salud o medicamentos recetados (excluyendo paracetamol, anticonceptivos orales y terapia de reemplazo hormonal) dentro de los 14 días anteriores a la dosificación de LY2140023. Si surge esta situación, la inclusión de un sujeto adecuado puede quedar a discreción del investigador en consulta con el farmacólogo clínico (CP) de Lilly o la persona designada.
• haber donado más de 500 ml de sangre en los 3 meses anteriores a la selección
• tienen una ingesta de alcohol semanal promedio que excede las 28 unidades por semana (hombres hasta los 65 años) y 21 unidades por semana (mujeres), o no están dispuestos a dejar de consumir alcohol durante el estudio (1 unidad equivale a 12 oz o 360 ml) de cerveza; 5 oz o 150 mL de vino; 1.5 oz o 45 mL de licores destilados)
• tener una anomalía clínica significativa en el examen neurológico
• sujetos considerados antes de la aleatorización como en riesgo de suicidio por el investigador
• sujetos que no están dispuestos a abstenerse de consumir tabaco o productos que contienen nicotina mientras están en la Unidad de Investigación Clínica (CRU) o no pueden cumplir con las restricciones de la CRU
• antecedentes de, en opinión del investigador, uso excesivo de metilxantina en los 6 meses anteriores, como >6 tazas de café (o equivalente) por día
• mostrar evidencia de enfermedad renal activa (por ejemplo, enfermedad renal diabética, enfermedad renal poliquística) o depuración de creatinina (CrCL) inferior a 80 ml/min (según el cálculo de la ecuación de Cockcroft Gault) Hombres: [(140 - edad) * (peso en kg) * 1,23] / (creatinina sérica en µmol/L). Mujeres: [(140 - edad) * (peso en kg) * 1,04] / (creatinina sérica en µmol/L)
• mostrar evidencia de prurito o exfoliación de la piel
• tener un recuento de eosinófilos >1.5 x 109/L
• tiene creatina quinasa (CK)> 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)