Les effets des changements de pH urinaire sur un composé expérimental chez des sujets sains

Critère d'intégration:

• sont des hommes ou des femmes manifestement en bonne santé, comme déterminé par les antécédents médicaux et l'examen physique
• sujets féminins en âge de procréer, dont le test de grossesse est négatif lors du dépistage. Les sujets masculins/sujets féminins en âge de procréer/sujets féminins qui ont été stérilisés par ligature des trompes et leurs partenaires devront utiliser un préservatif (préservatif masculin ou préservatif féminin) utilisé conjointement avec un gel, une mousse, une crème, un film ou un suppositoire spermicide à partir du moment du dépistage (sujets féminins) ou de l'administration (sujets masculins) jusqu'à 3 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer seront invités à utiliser une forme supplémentaire de contraception hautement efficace à partir de la première dose jusqu'à 3 mois après la dernière dose du produit expérimental. La méthode de contraception supplémentaire peut être l'une des suivantes : diaphragme ou cape cervicale utilisée conjointement avec un gel, une mousse, une crème, un film ou un suppositoire spermicide ; la stérilisation masculine, avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat, ou pour les sujets féminins, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet ; véritable abstinence (cela doit être dû au choix de mode de vie du sujet ; mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) hormonal efficace (c.-à-d. Mirena Coil) (les DIU en acier ou en cuivre ne sont pas acceptables) ; ou utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
• sujets féminins qui ne sont pas en âge de procréer, c'est-à-dire post-ménopausées ou stériles en permanence après une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une occlusion des trompes confirmée (pas de ligature des trompes). La post-ménopause est définie comme au moins 1 an après l'arrêt des règles (sans cause médicale alternative) avec une hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 mUI/mL
• avoir un indice de masse corporelle (IMC) de 19 à 32 kg/m^2, inclus, au moment du dépistage
• avoir des résultats de tests de laboratoire clinique dans la plage de référence normale pour la population ou le site de l'investigateur, ou des résultats avec des écarts acceptables qui sont jugés non cliniquement significatifs par l'investigateur
• avoir un accès veineux suffisant pour permettre un prélèvement sanguin
• sont fiables et disposés à se rendre disponibles pour la durée de l'étude et sont disposés à suivre les procédures d'étude
• avoir donné un consentement éclairé écrit approuvé par Lilly et le comité d'examen éthique (ERB) choisi
• sont disposés à respecter les exigences alimentaires

Critère d'exclusion:

• sont actuellement inscrits, ont terminé ou ont interrompu au cours des 90 derniers jours un essai clinique impliquant un produit expérimental ; ou sont simultanément inscrits à tout autre type de recherche médicale jugé non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude
• avez des allergies connues au LY2140023, au LY404039, au chlorure d'ammonium, au bicarbonate de sodium, aux composés apparentés ou à tout composant de la formulation
• sont des personnes qui ont déjà reçu le produit expérimental dans cette étude, retirées de cette étude ou de toute autre étude portant sur LY2140023 ou LY404039
• avoir une anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, augmente les risques associés à la participation à l'étude
• avoir une anomalie dans la chimie sérique du calcium, du sodium, du magnésium ou du potassium qui, de l'avis de l'investigateur, augmente les risques associés à la participation à l'étude
• avoir une tension artérielle ou un pouls anormal en position couchée et debout, tel que déterminé par l'investigateur
• avoir des antécédents ou la présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques capables d'altérer de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments ; de constituer un risque lors de la prise du médicament à l'étude ; ou d'interférer avec l'interprétation des données
• avoir des preuves d'une maladie neuropsychiatrique active importante (par exemple, maladie maniaco-dépressive, schizophrénie, dépression)

• ont un risque accru de convulsions en raison d'antécédents de :

  • une ou plusieurs crises (à l'exception d'une seule crise fébrile simple [manquant de focalisation et durant moins de 15 minutes, non associée à une infection du système nerveux central (SNC) ou à un trouble métabolique grave] chez un enfant âgé de 6 mois à 5 ans)
  • traumatisme crânien avec perte de conscience ou syndrome post-commotionnel dans l'année ou antécédents de traumatisme crânien avec déficit neurologique persistant (focal ou diffus)
  • Infection du SNC, migraine non contrôlée ou accident ischémique transitoire (AIT) dans l'année ; accident vasculaire cérébral avec déficit neurologique persistant (focal ou diffus), la migraine non contrôlée est définie comme des crises de migraine qui produisent des maux de tête durant jusqu'à 72 heures et sont souvent accompagnées de symptômes associés (nausées, photophobie et phonophobie) qui altèrent le bien-être et perturbent le fonctionnement social . L'AIT est défini comme un « mini-AVC » causé par une perturbation temporaire de l'apport sanguin dans une zone du cerveau, ce qui entraîne une diminution soudaine et brève de la fonction cérébrale.
  • Infection du SNC avec déficit neurologique persistant (focal ou diffus)
  • chirurgie du cerveau
  • électroencéphalogramme (EEG) avec activité paroxystique (épileptiforme) (ondes de pointes isolées, bouffées répétitives d'ondes aiguës, activité paroxystique, crises franches, complexes pointes-ondes ou complexes d'ondes aiguës-lentes, ou selon la définition locale)
  • lésion structurelle cérébrale, y compris anomalies du développement, déterminées par examen ou études d'imagerie (n'inclut pas l'hydrocéphalie, sauf si elle est traitée par shunt ou entraîne des déficits neurologiques)
• montrer des preuves de dépendance ou d'abus de substances connues dans les 6 mois précédant l'étude (selon le diagnostic du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM IV]), ou utiliser régulièrement des drogues connues d'abus et / ou montrer des résultats positifs sur le dépistage urinaire des drogues
• présenter des signes d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou des anticorps humains positifs au VIH
• montrer des signes d'hépatite C et/ou des anticorps anti-hépatite C positifs
• présenter des signes d'hépatite B et/ou d'antigène de surface de l'hépatite B positif
• sont des femmes avec un test de grossesse positif ou des femmes qui allaitent
• avez l'intention d'utiliser en vente libre (à l'exclusion de la plupart des suppléments de vitamines/minéraux, mais y compris les remèdes à base de plantes/suppléments de santé ou les médicaments sur ordonnance (à l'exclusion du paracétamol, des contraceptifs oraux et de l'hormonothérapie substitutive) dans les 14 jours précédant l'administration de LY2140023. Si cette situation se présente, l'inclusion d'un sujet autrement approprié peut être à la discrétion de l'investigateur en consultation avec le pharmacologue clinique de Lilly (CP) ou la personne désignée
• avoir donné plus de 500 ml de sang dans les 3 mois précédant le dépistage
• ont une consommation hebdomadaire moyenne d'alcool qui dépasse 28 unités par semaine (hommes jusqu'à 65 ans) et 21 unités par semaine (femmes), ou ne veulent pas arrêter la consommation d'alcool pendant la durée de l'étude (1 unité équivaut à 12 oz ou 360 ​​mL de bière; 5 oz ou 150 ml de vin; 1,5 oz ou 45 ml de spiritueux distillés)
• avoir une anomalie cliniquement significative à l'examen neurologique
• sujets jugés avant la randomisation comme étant à risque suicidaire par l'investigateur
• les sujets qui ne veulent pas s'abstenir de fumer ou de produits contenant de la nicotine pendant qu'ils se trouvent dans l'unité de recherche clinique (CRU) ou qui sont incapables de respecter les restrictions de la CRU
• antécédents, de l'avis de l'enquêteur, d'utilisation excessive de méthylxanthine au cours des 6 mois précédents, tels que> 6 tasses de café (ou équivalent) par jour
• présentent des signes d'insuffisance rénale active (par exemple, insuffisance rénale diabétique, maladie polykystique des reins) ou une clairance de la créatinine (CrCL) inférieure à 80 mL/min (telle que calculée par l'équation de Cockcroft Gault) Hommes : [(140 - âge) * (poids en kg) * 1,23] / (créatinine sérique en µmol/L). Femmes : [(140 - âge) * (poids en kg) * 1,04] / (créatinine sérique en µmol/L)
• montrer des signes de prurit ou d'exfoliation cutanée
• avoir un nombre d'éosinophiles> 1,5 x 109 / L
• avoir de la créatine kinase (CK)> 5 x la limite supérieure de la normale (LSN)