Die Auswirkungen von pH-Änderungen im Urin auf eine Prüfverbindung bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• offensichtlich gesunde Männer oder Frauen sind, wie durch Anamnese und körperliche Untersuchung festgestellt
• weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, deren Schwangerschaftstest beim Screening negativ ist. Männliche Probanden/weibliche Probanden im gebärfähigen Alter/weibliche Probanden, die durch Tubenligatur sterilisiert wurden, und ihre Partner müssen ein Kondom (Kondom für Männer oder Frauen) verwenden, das in Verbindung mit spermizidem Gel, Schaum, Creme, Film oder Zäpfchen verwendet wird ab dem Zeitpunkt des Screenings (weibliche Probanden) oder der Dosierung (männliche Probanden) bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter werden aufgefordert, ab dem ersten Einnahmezeitpunkt bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine zusätzliche hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Die zusätzliche Verhütungsmethode kann eine der folgenden sein: Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe in Verbindung mit spermizidem Gel, Schaum, Creme, Film oder Zäpfchen; männliche Sterilisation mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat, oder bei weiblichen Subjekten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für dieses Subjekt sein; echte Abstinenz (dies muss auf die Wahl des Lebensstils des Patienten zurückzuführen sein; Platzierung eines wirksamen hormonellen Intrauterinpessars (IUP) (d. h. Mirena Spirale) (Stahl- oder Kupferspiralen sind nicht akzeptabel); oder etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden
• Frauen im gebärfähigen Alter, d. h. postmenopausal oder dauerhaft steril nach Hysterektomie, bilateraler Salpingektomie oder bestätigtem Tubenverschluss (keine Tubenligatur). Postmenopausal ist definiert als mindestens 1 Jahr nach Beendigung der Menstruation (ohne alternative medizinische Ursache) mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml
• zum Zeitpunkt des Screenings einen Body-Mass-Index (BMI) von 19 bis einschließlich 32 kg/m^2 haben
• klinische Labortestergebnisse innerhalb des normalen Referenzbereichs für die Population oder den Prüfstandort oder Ergebnisse mit akzeptablen Abweichungen haben, die vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt werden
• einen ausreichenden venösen Zugang haben, um eine Blutentnahme zu ermöglichen
• zuverlässig und bereit sind, sich für die Dauer des Studiums zur Verfügung zu stellen und bereit sind, den Studienablauf zu befolgen
• eine von Lilly und dem ausgewählten Ethical Review Board (ERB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
• sind bereit, sich an diätetische Anforderungen zu halten

Ausschlusskriterien:

• derzeit an einer klinischen Studie mit einem Prüfprodukt teilnehmen, diese abgeschlossen oder innerhalb der letzten 90 Tage abgebrochen haben; oder gleichzeitig an einer anderen Art von medizinischer Forschung teilnehmen, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird
• bekannte Allergien gegen LY2140023, LY404039, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat, verwandte Verbindungen oder irgendwelche Bestandteile der Formulierung haben
• sind Personen, die zuvor das Prüfprodukt in dieser Studie erhalten haben, die aus dieser Studie oder einer anderen Studie zur Untersuchung von LY2140023 oder LY404039 ausgeschieden sind
• eine Anomalie im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) haben, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Risiken erhöht
• eine Anomalie in der Serumchemie von Calcium, Natrium, Magnesium oder Kalium haben, die nach Meinung des Prüfarztes die mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Risiken erhöht
• anormalen Blutdruck oder Pulsfrequenz im Liegen und Stehen haben, wie vom Prüfarzt festgestellt
• eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von kardiovaskulären, respiratorischen, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen haben, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln signifikant verändern können; ein Risiko bei der Einnahme der Studienmedikation darstellt; oder die Interpretation von Daten zu stören
• Hinweise auf eine signifikante aktive neuropsychiatrische Erkrankung haben (z. B. manisch-depressive Erkrankung, Schizophrenie, Depression)

• ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle haben, basierend auf einer Vorgeschichte von:

  • ein oder mehrere Anfälle (mit Ausnahme eines einzelnen einfachen Fieberkrampfs [fehlender Fokus und Dauer von weniger als 15 Minuten, nicht verbunden mit einer Infektion des Zentralnervensystems (ZNS) oder schwerer Stoffwechselstörung] als Kind im Alter zwischen 6 Monaten und 5 Jahren)
  • Kopftrauma mit Bewusstlosigkeit oder postkonkussives Syndrom innerhalb von 1 Jahr oder lebenslange Kopftrauma-Vorgeschichte mit persistierendem neurologischem Defizit (fokal oder diffus)
  • ZNS-Infektion, unkontrollierte Migräne oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 1 Jahr; Schlaganfall mit anhaltendem neurologischem Defizit (fokal oder diffus), unkontrollierte Migräne ist definiert als Migräneattacken, die bis zu 72 Stunden anhaltende Kopfschmerzen hervorrufen und oft von begleitenden Symptomen (Übelkeit, Photophobie und Phonophobie) begleitet werden, die das Wohlbefinden beeinträchtigen und das soziale Funktionieren stören . TIA ist definiert als „Mini-Schlaganfall“, der durch eine vorübergehende Störung der Blutversorgung eines Bereichs des Gehirns verursacht wird, was zu einer plötzlichen, kurzzeitigen Abnahme der Gehirnfunktion führt
  • ZNS-Infektion mit persistierendem neurologischem Defizit (fokal oder diffus)
  • Gehirnoperation
  • Elektroenzephalogramm (EEG) mit paroxysmaler (epileptiformer) Aktivität (isolierte Spikes-Wellen, wiederholte Ausbrüche scharfer Wellen, paroxysmale Aktivität, offene Anfälle, Spike-Wave-Komplexe oder Sharp-Slow-Wave-Komplexe oder wie lokal definiert)
  • Hirnstrukturläsion, einschließlich Entwicklungsanomalien, wie durch Untersuchung oder bildgebende Untersuchungen festgestellt (schließt keinen Hydrozephalus ein, es sei denn, er wird durch Shunt behandelt oder führt zu neurologischen Defiziten)
• innerhalb von 6 Monaten vor der Studie Hinweise auf eine bekannte Substanzabhängigkeit oder -missbrauch aufweisen (gemäß der Diagnose des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM IV]) oder regelmäßig bekannte Missbrauchsdrogen verwenden und / oder positive Ergebnisse beim Drogenscreening im Urin aufweisen
• Hinweise auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und/oder positive humane HIV-Antikörper aufweisen
• Nachweis von Hepatitis C und/oder positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufweisen
• Nachweis von Hepatitis B und/oder positivem Hepatitis B-Oberflächenantigen aufweisen
• sind Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest oder Frauen, die stillen
• beabsichtigen, innerhalb von 14 Tagen vor der Einnahme von LY2140023 rezeptfreie Arzneimittel (mit Ausnahme der meisten Vitamin-/Mineralstoffzusätze, aber einschließlich pflanzlicher Heilmittel/Gesundheitsergänzungsmittel oder verschreibungspflichtiger Medikamente (mit Ausnahme von Paracetamol, oralen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien) zu verwenden. Wenn diese Situation eintritt, kann die Aufnahme eines anderweitig geeigneten Probanden im Ermessen des Prüfarztes in Absprache mit dem Lilly Clinical Pharmacologist (CP) oder einem Beauftragten liegen
• innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening mehr als 500 ml Blut gespendet haben
• einen durchschnittlichen wöchentlichen Alkoholkonsum haben, der 28 Einheiten pro Woche (Männer bis zum Alter von 65 Jahren) und 21 Einheiten pro Woche (Frauen) übersteigt, oder nicht bereit sind, den Alkoholkonsum für die Dauer der Studie einzustellen (1 Einheit entspricht 12 oz oder 360 ml). Bier; 5 oz oder 150 ml Wein; 1,5 oz oder 45 ml destillierte Spirituosen)
• eine klinisch signifikante Anomalie bei der neurologischen Untersuchung aufweisen
• Probanden, die vor der Randomisierung vom Prüfarzt als suizidgefährdet eingestuft wurden
• Probanden, die nicht bereit sind, während ihres Aufenthalts in der Clinical Research Unit (CRU) auf Tabak oder nikotinhaltige Produkte zu verzichten, oder die die CRU-Einschränkungen nicht einhalten können
• Vorgeschichte von nach Meinung des Prüfarztes übermäßigem Methylxanthinkonsum innerhalb der letzten 6 Monate, wie z. B. > 6 Tassen Kaffee (oder Äquivalent) pro Tag
• zeigen Anzeichen einer aktiven Nierenerkrankung (z. B. diabetische Nierenerkrankung, polyzystische Nierenerkrankung) oder eine Kreatinin-Clearance (CrCL) von weniger als 80 ml/min (wie nach der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet) Männer: [(140 - Alter) * (Gewicht in kg) * 1,23] / (Serumkreatinin in µmol/L). Frauen: [(140 - Alter) * (Gewicht in kg) * 1,04] / (Serumkreatinin in µmol/L)
• Anzeichen von Pruritus oder Hautabschuppung aufweisen
• eine Eosinophilenzahl >1,5 x 109/l haben
• haben eine Kreatinkinase (CK) >5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)