Ipilimumab（抗 CTLA-4）在患有难治性癌症的儿童和青少年中的 I 期研究

• 纳入标准：

年龄：患者必须大于或等于 1 岁且小于或等于 21 岁。

诊断：经组织学证实的实体瘤，可能包括但不限于横纹肌肉瘤和其他软组织肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、维尔姆氏瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。 黑色素瘤患者符合条件。 既往有中枢神经系统转移病史的患者符合条件，如果转移已接受手术和/或放疗治疗，临床稳定，不需要皮质类固醇，患者没有进展的神经功能缺损，残余脑异常没有进展，没有特定的疗程超过 4 周。

可测量/可评估的疾病：患者必须具有可测量或可评估的肿瘤。

预先治疗：

• 患者的癌症必须在标准治疗后复发或未能对标准治疗产生反应，和/或患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或证明可以延长生存期的疗法。
• 患者必须在入组前至少 4 周完成最后一次放疗、化疗、单克隆抗体或研究性治疗。 对于接受过自体干细胞移植的患者，移植后必须至少经过 3 个月。

• 患者必须已经从入组前所有先前治疗的毒性作用（达到 1 级或以下）中恢复，但以下情况除外：

  • 血液学毒性：恢复到以下要求的水平
  • 低电解质水平（这些人应该接受适当的补充）
  • 对于接受抗凝治疗或预先存在凝血异常的患者，PT、PTT 必须恢复到基线。
  • 肝功能测试必须解决以下要求的值
  • 3 级低白蛋白血症
  • 脱发
  • 无菌性

性能状态：大于 10 岁的患者的 Karnofsky 评分必须大于或等于 50，小于 10 岁的儿童的 Lansky 评分必须大于 50。 由于瘫痪或虚弱而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以用于计算表现评分。

血液学功能：患者必须具有足够的骨髓功能，定义为外周血绝对粒细胞计数大于或等于 1000/微升，血红蛋白大于或等于 8 gm/dl，血小板计数大于或等于 50,000/ microL（可通过输血纠正）。

肝功能：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于或等于正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。 总胆红素正常。

肾功能：患者必须具有正常的年龄校正血清肌酐（见下表）或肌酐清除率大于或等于 70 mL/min/1.73 米（2）。

年龄段的最大血清肌酐水平：

• 对于年龄小于或等于 5 岁的儿童，0.8 mg/dL
• 对于年龄大于 5 岁但小于或等于 10 岁的儿童，1.0 mg/dL
• 对于年龄大于 10 岁但小于或等于 15 岁的儿童，1.2 mg/dL
• 对于年龄大于 15 岁的儿童，1.5 mg/dL

传染病：

- 患有病毒性肝炎（HBV、HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者将被排除在试验之外，以限制评估 ipilimumab 的潜在肝毒性和 ipilimumab 给药对病毒复制的不确定影响的混杂变量。 除非临床怀疑感染，否则不需要血清学检查。 如果已经进行了免疫接种并且没有疾病史，则乙型肝炎滴度阳性不会排除患者。

知情同意书：所有患者或其法定监护人（如果患者未满 18 岁）必须在执行研究以确定患者资格之前签署知情同意书（儿科肿瘤科，NIH 患者的 NCI 筛查方案）。 确认资格后，所有患者或其法定监护人必须自愿签署 IRB 批准的协议特定知情同意书，以记录他们对调查性质的理解、本研究的风险以及他们接受治疗和接受相关研究的意愿，包括药代动力学学习。 必须在执行任何协议相关研究之前签署同意书（这不包括确定资格所需的常规实验室测试或影像学研究）。 在适当的时候，儿科患者将被包括在所有讨论中以获得口头同意。

DURABLE POWER OF ATTORNEY (DPA)：年满 18 岁或等于 18 岁的患者将有机会指定一份 DPA，以便其他人可以在他们丧失行为能力或认知障碍时就他们的医疗护理做出决定。

生育控制：有生育能力或生育能力的患者必须愿意使用医学上可接受的生育控制形式，包括禁欲，同时他们在本研究中接受治疗，并且在最后一次给药后 60 天内。 有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 14 天内和每次额外剂量易普利姆玛前 14 天内妊娠试验呈阴性。

排除标准：

• 原发性脑肿瘤

• 具有临床意义的无关系统性疾病，例如严重感染或器官功能障碍，根据主要研究者或副研究者的判断，这些疾病会损害患者耐受本试验药物的能力或可能干扰研究程序或结果。 这包括但不限于：

  • 重病或病情不稳定的患者
  • 活动性感染或其他重大全身性疾病患者
  • 活动性腹泻患者
  • 患有活动性眼部炎症、葡萄膜炎的患者
  • 存在有症状的胸腔积液
  • 有充血性心力衰竭或不受控制的心律紊乱症状的患者
  • 恶性高热史
  • 除稳定性哮喘外的自身免疫性疾病的并发或病史
  • 直接 Coombs 试验阳性或溶血性贫血病史
  • 有持续性或间歇性肠梗阻病史的患者
• 并发辐射
• 有同种异体骨髓移植史的患者。
• 未经治疗的 CNS 转移将使患者不符合资格，但有 CNS 转移病史的患者符合条件，如果：在放射或放射外科手术后一周内，没有特殊治疗的缺陷和残余脑异常没有进展是合格的。 如果没有立即放疗或手术，无症状的亚着丝粒 CNS 病变患者将有资格参加试验。
• 既往有易普利姆玛治疗史的患者将被排除在研究参与之外。

• 在进入研究前 14 天内使用以下任何一种免疫调节剂进行治疗：

  --全身皮质类固醇治疗

  ---促红细胞生成素

• 视黄酸

  • 芬维A胺
  • 干扰素或白细胞介素
  • 细胞因子融合蛋白
  • 生长激素
  • IVIG
• 进入研究前 72 小时内接受骨髓生长因子（GM-CSF 或 G-CSF）治疗。
• 自身免疫性疾病患者，包括自身免疫性溶血性贫血、溃疡性和出血性结肠炎、内分泌失调（例如甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、自身免疫性垂体炎/垂体功能减退症和肾上腺功能不全），

肉芽肿、重症肌无力、多发性肌炎和吉兰-巴利综合征。

• 孕妇或哺乳期女性被排除在外，因为 ipilimumab 可能对发育中的胎儿或哺乳儿童有害。
• 任何其他调查代理的同时管理。