Fase I-studie van ipilimumab (anti-CTLA-4) bij kinderen en adolescenten met therapieresistente kanker

• INSLUITINGSCRITERIA:

LEEFTIJD: Patiënten moeten ouder zijn dan of gelijk aan 1 jaar en jonger dan of gelijk aan 21 jaar.

DIAGNOSE: Histologisch bevestigde solide tumoren, waaronder, maar niet beperkt tot, rabdomyosarcoom en andere wekedelensarcomen, Ewing-sarcoomfamilie van tumoren, osteosarcoom, neuroblastoom, Wilm-tumor, Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom. Patiënten met melanoom komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking als de metastasen zijn behandeld met chirurgie en/of radiotherapie, klinisch stabiel zijn zoals blijkt uit het ontbreken van corticosteroïden, de patiënt geen evoluerende neurologische stoornissen heeft en geen progressie van resterende hersenafwijkingen zonder specifieke therapie gedurende 4 weken.

MEETBARE/EVALUEERBARE ZIEKTE: Patiënten moeten meetbare of evalueerbare tumoren hebben.

VOORAFGAANDE THERAPIE:

• De kanker van de patiënt moet een terugval hebben gehad na of niet heeft gereageerd op standaardtherapie en/of de huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt.
• Patiënten moeten hun laatste dosis bestraling, chemotherapie, monoklonaal antilichaam of onderzoekstherapie ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving hebben voltooid. Voor patiënten die een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten er ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds de transplantatie.

• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten (tot een graad 1 of minder) van alle eerdere therapieën voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van de volgende:

  • Hematologische toxiciteit: herstel tot hieronder vereiste niveaus
  • Lage elektrolytniveaus (Dergelijke personen zouden geschikte suppletie moeten krijgen)
  • Voor patiënten die antistollingstherapie krijgen of met reeds bestaande stollingsafwijkingen, moeten PT, PTT terugkeren naar de uitgangswaarde.
  • Leverfunctietesten moeten resulteren in onderstaande vereiste waarden
  • Graad 3 hypoalbuminemie
  • Alopecia
  • Steriliteit

PRESTATIESTATUS: Patiënten ouder dan 10 jaar moeten een Karnofsky-score hebben die groter is dan of gelijk is aan 50 en kinderen jonger dan 10 jaar moeten een Lansky-score hebben die hoger is dan 50. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of zwakte, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

HEMATOLOGISCHE FUNCTIE: Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als een perifere absolute granulocytentelling van meer dan of gelijk aan 1000/microL, hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 gm/dl, en een bloedplaatjestelling van meer dan of gelijk aan 50.000/microliter. microL (kan worden gecorrigeerd met transfusies).

LEVERFUNCTIE: Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT), minder dan of gelijk aan 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN). Normaal totaal bilirubine.

NIERFUNCTIE: Patiënten moeten een normaal, voor leeftijd aangepast serumcreatinine hebben (zie onderstaande tabel) OF een creatinineklaring groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m(2).

MAXIMUM SERUM CREATININE NIVEAU VOOR LEEFTIJD:

• Voor kinderen van wie de leeftijd kleiner is dan of gelijk is aan 5 jaar, 0,8 mg/dL
• Voor kinderen van wie de leeftijd groter is dan 5 maar kleiner dan of gelijk aan 10, 1,0 mg/dL
• Voor kinderen van wie de leeftijd ouder is dan 10 maar kleiner dan of gelijk is aan 15, 1,2 mg / dL
• Voor kinderen van wie de leeftijd ouder is dan 15, 1,5 mg / dL

BESMETTELIJKE ZIEKTE:

- Een patiënt met virale hepatitis (HBV, HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) wordt uitgesloten van het onderzoek om verstorende variabelen bij de beoordeling van de potentiële hepatische toxiciteit van ipilimumab en de onzekere impact van ipilimumab-toediening op virale replicatie te beperken. Serologie is niet vereist, tenzij infectie klinisch wordt vermoed. Een positieve hepatitis B-titer sluit een patiënt niet uit als immunisatie is uitgevoerd en als er geen ziektegeschiedenis is.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING: Alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt jonger is dan 18 jaar) moeten een document van geïnformeerde toestemming ondertekenen (Pediatric Oncology Branch, NCI-screeningsprotocol voor NIH-patiënten) voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeken om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt. Na bevestiging van geschiktheid moeten alle patiënten of hun wettelijke voogden vrijwillig de IRB-goedgekeurde protocolspecifieke geïnformeerde toestemming ondertekenen om hun begrip van de aard van het onderzoek, de risico's van deze studie en hun bereidheid om de therapie te ontvangen en de betrokken onderzoeken te ondergaan, inclusief farmacokinetische studies, te documenteren. studeert. De toestemming moet worden ondertekend voordat protocolgerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd (dit omvat geen routinematige laboratoriumtests of beeldvormingsonderzoeken die nodig zijn om vast te stellen of u in aanmerking komt). Indien nodig zullen pediatrische patiënten bij alle besprekingen worden betrokken om mondelinge instemming te verkrijgen.

DUURZAME VOLVORMING (DPA): Patiënten die ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar, krijgen de mogelijkheid om een ​​DPA toe te wijzen, zodat een andere persoon beslissingen kan nemen over hun medische zorg als ze arbeidsongeschikt of cognitief gehandicapt raken.

GEBOORTEBEPERKING: Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, inclusief onthouding, terwijl ze in dit onderzoek worden behandeld en gedurende 60 dagen na de laatste dosis. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie en voorafgaand aan elke extra dosis ipilimumab.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Primaire hersentumoren

• Klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte, zoals ernstige infecties of orgaandisfunctie, die naar het oordeel van de hoofd- of medeonderzoekers het vermogen van de patiënt om de middelen in dit onderzoek te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de studieprocedures of resultaten zouden verstoren. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Kritiek zieke of medisch instabiele patiënten
  • Patiënten met actieve infectie of andere significante systemische ziekte
  • Patiënten met actieve diarree
  • Patiënten met actieve oogontsteking, uveïtis
  • Aanwezigheid van een symptomatische pleurale effusie
  • Patiënten met symptomen van congestief hartfalen of ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Geschiedenis van kwaadaardige hyperthermie
  • Gelijktijdige of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte exclusief stabiel astma
  • Positieve directe Coombs-test of voorgeschiedenis van hemolytische anemie
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van aanhoudende of intermitterende darmobstructie
• Gelijktijdige straling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene beenmergtransplantatie.
• Onbehandelde CZS-metastasen maken de patiënt niet geschikt, maar patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen wel in aanmerking als: de metastasen zijn behandeld met chirurgie en/of radiotherapie, klinisch stabiel zijn zoals blijkt uit het ontbreken van corticosteroïden, de patiënt geen evoluerende neurologische tekorten en geen progressie in resterende hersenafwijkingen zonder specifieke therapie komen één week na bestraling of radiochirurgie in aanmerking. Patiënten met asymptomatische subcentemere CZS-laesies komen in aanmerking voor onderzoek als ze niet onmiddellijk worden bestraald of geopereerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere therapie met ipilimumab zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

• Behandeling met een van de volgende immunomodulerende middelen binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek:

  --Systemische therapie met corticosteroïden

  ---Erytropoëtine

• Retinezuur

  • Fenretinide
  • Interferonen of interleukinen
  • Cytokine-fusie-eiwitten
  • Groeihormoon
  • IVIG
• Behandeling met myeloïde groeifactoren (GM-CSF of G-CSF) binnen 72 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met een auto-immuunziekte, waaronder auto-immuun hemolytische anemie, colitis ulcerosa en hemorragische colitis, endocriene stoornissen (bijv. Thyreoïditis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, auto-immune hypofysitis/hypopituïtarisme en bijnierinsufficiëntie),

sarcoïdgranuloom, myasthenia gravis, polymyositis en het syndroom van Guillain-Barre.

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden uitgesloten omdat ipilimumab schadelijk kan zijn voor de zich ontwikkelende foetus of het zogende kind.
• Gelijktijdige toediening van een ander onderzoeksmiddel.