Phase-I-Studie zu Ipilimumab (Anti-CTLA-4) bei Kindern und Jugendlichen mit behandlungsresistentem Krebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

ALTER: Die Patienten müssen mindestens 1 Jahr und höchstens 21 Jahre alt sein.

DIAGNOSE: Histologisch bestätigte solide Tumoren, zu denen unter anderem Rhabdomyosarkom und andere Weichteilsarkome, Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie, Osteosarkom, Neuroblastom, Wilm-Tumor, Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom gehören können. Patienten mit Melanom sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die Metastasen chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch behandelt wurden, klinisch stabil sind und kein Bedarf an Kortikosteroiden besteht, der Patient keine sich entwickelnden neurologischen Defizite aufweist und keine Progression verbleibender Hirnanomalien ohne spezifische Angaben aufweist Therapie über 4 Wochen.

MESSBARE/BEWERTBARE KRANKHEIT: Patienten müssen messbare oder auswertbare Tumoren haben.

VORHERIGE THERAPIE:

• Der Krebs des Patienten muss nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder nicht darauf angesprochen haben und/oder der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben verlängert.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis Bestrahlung, Chemotherapie, monoklonalen Antikörper oder Prüftherapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen haben. Bei Patienten, die sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben, müssen seit der Transplantation mindestens 3 Monate vergangen sein.

• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von den toxischen Wirkungen (Grad 1 oder weniger) aller vorherigen Therapien erholt haben, mit Ausnahme der folgenden:

  • Hämatologische Toxizität: Erholung auf die unten geforderten Werte
  • Niedriger Elektrolytspiegel (Diese Personen sollten eine entsprechende Nahrungsergänzung erhalten)
  • Bei Patienten unter Antikoagulationstherapie oder mit vorbestehenden Gerinnungsstörungen müssen PT und PTT auf den Ausgangswert zurückkehren.
  • Leberfunktionstests müssen die unten geforderten Werte ergeben
  • Hypoalbuminämie 3. Grades
  • Alopezie
  • Sterilität

LEISTUNGSSTATUS: Patienten über 10 Jahre müssen einen Karnofsky-Score von mindestens 50 haben und Kinder unter 10 Jahren müssen einen Lansky-Score von mehr als 50 haben. Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder Schwäche nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Berechnung der Leistungsbewertung als gehfähig.

HÄMATOLOGISCHE FUNKTION: Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarksfunktion verfügen, definiert als eine periphere absolute Granulozytenzahl von mindestens 1000/Mikroliter, ein Hämoglobinwert von mindestens 8 g/dl und eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/ml. microL (kann durch Transfusionen korrigiert werden).

HEPATISCHE FUNKTION: Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT), kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN). Normales Gesamtbilirubin.

NIERENFUNKTION: Patienten müssen ein normales, altersangepasstes Serumkreatinin (siehe Tabelle unten) ODER eine Kreatinin-Clearance von mindestens 70 ml/min/1,73 haben m(2).

MAXIMALER SERUM-KREATININ-Spiegel FÜR DAS ALTER:

• Für Kinder unter oder gleich 5 Jahren: 0,8 mg/dl
• Für Kinder, deren Alter älter als 5, aber kleiner oder gleich 10 Jahre ist, 1,0 mg/dl
• Für Kinder, deren Alter älter als 10, aber kleiner oder gleich 15 ist, 1,2 mg/dl
• Für Kinder über 15 Jahren: 1,5 mg/dl

ANSTECKENDE KRANKHEIT:

-Ein Patient mit Virushepatitis (HBV, HCV) oder humanem Immundefizienzvirus (HIV) wird von der Studie ausgeschlossen, um Störvariablen bei der Bewertung der potenziellen Lebertoxizität von Ipilimumab und ungewisser Auswirkung der Verabreichung von Ipilimumab auf die Virusreplikation zu begrenzen. Eine Serologie ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Infektion. Ein positiver Hepatitis-B-Titer schließt einen Patienten nicht aus, wenn eine Impfung durchgeführt wurde und keine Krankheitsgeschichte vorliegt.

INFORMIERTE ZUSTIMMUNG: Alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten (wenn der Patient jünger als 18 Jahre ist) müssen vor der Durchführung von Studien eine Einverständniserklärung (Abteilung für pädiatrische Onkologie, NCI-Screening-Protokoll für NIH-Patienten) unterzeichnen, um die Eignung des Patienten zu bestimmen. Nach Bestätigung der Eignung müssen alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten freiwillig die vom IRB genehmigte, protokollspezifische Einverständniserklärung unterzeichnen, um ihr Verständnis des Untersuchungscharakters, der Risiken dieser Studie und ihre Bereitschaft zu dokumentieren, die Therapie zu erhalten und sich den damit verbundenen Forschungsstudien, einschließlich Pharmakokinetik, zu unterziehen Studien. Die Einwilligung muss unterzeichnet werden, bevor protokollbezogene Studien durchgeführt werden (dies umfasst nicht routinemäßige Labortests oder bildgebende Untersuchungen, die zur Feststellung der Eignung erforderlich sind). Gegebenenfalls werden pädiatrische Patienten in alle Gespräche einbezogen, um eine mündliche Zustimmung einzuholen.

Dauerhafte Vollmacht (DPA): Patienten, die mindestens 18 Jahre alt sind, wird die Möglichkeit geboten, eine DPA zu erteilen, damit eine andere Person Entscheidungen über ihre medizinische Versorgung treffen kann, wenn sie handlungsunfähig oder geistig beeinträchtigt werden.

GEBURTSKONTROLLE: Patienten im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung in dieser Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, zu der auch Abstinenz gehört. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie und vor jeder weiteren Ipilimumab-Dosis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Primäre Hirntumoren

• Klinisch bedeutsame, nicht zusammenhängende systemische Erkrankungen, wie schwere Infektionen oder Organdysfunktionen, die nach Einschätzung des Haupt- oder assoziierten Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Wirkstoffe in dieser Studie zu vertragen, beeinträchtigen würden oder wahrscheinlich die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würden. Dazu gehören unter anderem:

  • Schwerkranke oder medizinisch instabile Patienten
  • Patienten mit aktiver Infektion oder einer anderen schwerwiegenden systemischen Erkrankung
  • Patienten mit aktivem Durchfall
  • Patienten mit aktiver Augenentzündung, Uveitis
  • Vorliegen eines symptomatischen Pleuraergusses
  • Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz oder einer unkontrollierten Herzrhythmusstörung
  • Vorgeschichte einer malignen Hyperthermie
  • Gleichzeitige oder frühere Autoimmunerkrankung, ausgenommen stabiles Asthma
  • Positiver direkter Coombs-Test oder Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von anhaltendem oder intermittierendem Darmverschluss
• Gleichzeitige Strahlung
• Patienten mit einer allogenen Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte.
• Unbehandelte ZNS-Metastasen führen dazu, dass der Patient nicht teilnahmeberechtigt ist. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind jedoch teilnahmeberechtigt, wenn: die Metastasen mit einer Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, klinisch stabil sind und kein Bedarf an Kortikosteroiden besteht, der Patient keine sich entwickelnden neurologischen Symptome hat Defizite und kein Fortschreiten der verbleibenden Hirnanomalien ohne spezifische Therapie sind eine Woche nach der Bestrahlung oder Radiochirurgie förderfähig. Patienten mit asymptomatischen subzentemären ZNS-Läsionen kommen für die Studie in Frage, wenn keine sofortige Bestrahlung oder Operation erfolgt.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Ipilimumab-Therapie werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

• Behandlung mit einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn:

  --Systemische Kortikosteroidtherapie

  ---Erythropoeitin

• Die Retinsäure

  • Fenretinid
  • Interferone oder Interleukine
  • Zytokin-Fusionsproteine
  • Wachstumshormon
  • IVIG
• Behandlung mit myeloischen Wachstumsfaktoren (GM-CSF oder G-CSF) innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn.
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie, ulzerativer und hämorrhagischer Kolitis, endokrinen Erkrankungen (z. B. Thyreoiditis, Hyperthyreose, Hypothyreose, autoimmuner Hypophysitis/Hypopituitarismus und Nebenniereninsuffizienz),

Sarkoidose-Granulom, Myasthenia gravis, Polymyositis und Guillain-Barre-Syndrom.

• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen, da Ipilimumab für den sich entwickelnden Fötus oder das stillende Kind schädlich sein kann.
• Gleichzeitige Verabreichung eines anderen Prüfpräparats.