Estudo de Fase I de Ipilimumabe (Anti-CTLA-4) em Crianças e Adolescentes com Câncer Resistente ao Tratamento

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

IDADE: Os pacientes devem ser maiores ou iguais a 1 ano e menores ou iguais a 21 anos de idade.

DIAGNÓSTICO: Tumores sólidos confirmados histologicamente, que podem incluir, entre outros, rabdomiossarcoma e outros sarcomas de tecidos moles, família de tumores do sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilm, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin. Pacientes com melanoma são elegíveis. Pacientes com história prévia de metástases no SNC são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas com cirurgia e/ou radioterapia, estiverem clinicamente estáveis, conforme evidenciado pela ausência de necessidade de corticosteroides, o paciente não apresentar déficits neurológicos em evolução e nenhuma progressão em anormalidades cerebrais residuais sem terapia durante 4 semanas.

DOENÇA MENSURÁVEL/AVALIÁVEL: Os pacientes devem ter tumores mensuráveis ​​ou avaliáveis.

TERAPIA PRÉVIA:

• O câncer do paciente deve ter recaído após ou não ter respondido à terapia padrão e/ou o estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida.
• Os pacientes devem ter completado sua última dose de irradiação, quimioterapia, anticorpo monoclonal ou terapia experimental pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Para pacientes submetidos a transplante autólogo de células-tronco, pelo menos 3 meses devem ter se passado desde o transplante.

• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos (grau 1 ou inferior) de todas as terapias anteriores antes da inscrição, com exceção do seguinte:

  • Toxicidade hematológica: recuperação aos níveis exigidos abaixo
  • Baixos níveis de eletrólitos (esses indivíduos devem receber suplementação apropriada)
  • Para pacientes em terapia anticoagulante ou com anormalidades de coagulação pré-existentes, PT, PTT deve retornar à linha de base.
  • Os testes de função hepática devem resolver os valores exigidos abaixo
  • Hipoalbuminemia grau 3
  • Alopecia
  • Esterilidade

STATUS DE DESEMPENHO: Pacientes com mais de 10 anos devem ter uma pontuação de Karnofsky maior ou igual a 50 e crianças menores de 10 anos devem ter uma pontuação de Lansky maior que 50. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia ou fraqueza, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de cálculo do escore de desempenho.

FUNÇÃO HEMATOLÓGICA: Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, definida como uma contagem periférica absoluta de granulócitos maior ou igual a 1.000/microL, hemoglobina maior ou igual a 8 gm/dl e contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/dl. microL (pode ser corrigido com transfusões).

FUNÇÃO HEPÁTICA: Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT), menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Bilirrubina total normal.

FUNÇÃO RENAL: Os pacientes devem ter creatinina sérica normal ajustada à idade (ver tabela abaixo) OU uma depuração de creatinina maior ou igual a 70 mL/min/1,73 m(2).

NÍVEL MÁXIMO DE CREATININA SÉRICA PARA A IDADE:

• Para crianças com idade menor ou igual a 5 anos, 0,8 mg/dL
• Para crianças com idade maior que 5 anos, mas menor ou igual a 10, 1,0 mg/dL
• Para crianças com idade maior que 10 anos, mas menor ou igual a 15, 1,2 mg/dL
• Para crianças com idade superior a 15 anos, 1,5 mg/dL

DOENÇA INFECCIOSA:

-Um paciente com hepatite viral (HBV, HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) será excluído do estudo para limitar variáveis ​​de confusão na avaliação da potencial toxicidade hepática de ipilimumabe e impacto incerto da administração de ipilimumabe na replicação viral. A sorologia não será necessária, a menos que haja suspeita clínica de infecção. Um título positivo para hepatite B não exclui um paciente se a imunização tiver sido realizada e se não houver histórico da doença.

CONSENTIMENTO INFORMADO: Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais (se o paciente tiver menos de 18 anos) devem assinar um documento de consentimento informado (Pediatric Oncology Branch, protocolo de triagem NCI para pacientes do NIH) antes de realizar estudos para determinar a elegibilidade do paciente. Após a confirmação da elegibilidade, todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais devem assinar voluntariamente o protocolo de consentimento informado específico aprovado pelo IRB para documentar sua compreensão da natureza da investigação, os riscos deste estudo e sua vontade de receber a terapia e passar pelos estudos de pesquisa envolvidos, incluindo farmacocinética estudos. O consentimento deve ser assinado antes de qualquer estudo relacionado ao protocolo ser realizado (isso não inclui exames laboratoriais de rotina ou estudos de imagem necessários para estabelecer a elegibilidade). Quando apropriado, pacientes pediátricos serão incluídos em todas as discussões para obter consentimento verbal.

PROCURAÇÃO DURÁVEL (DPA): Os pacientes com mais de 18 anos de idade terão a oportunidade de atribuir um DPA para que outra pessoa possa tomar decisões sobre seus cuidados médicos se ficarem incapacitados ou com deficiência cognitiva.

CONTROLE DE NASCIMENTO: Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade que inclua abstinência, enquanto estiverem sendo tratados neste estudo e por 60 dias após a última dose. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo e antes de cada dose adicional de ipilimumabe.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tumores cerebrais primários

• Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa, como infecções graves ou disfunção de órgãos, que, no julgamento do Principal ou dos Investigadores Associados, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar os agentes neste estudo ou provavelmente interfeririam nos procedimentos ou resultados do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • Pacientes gravemente doentes ou clinicamente instáveis
  • Pacientes com infecção ativa ou outra doença sistêmica significativa
  • Pacientes com diarreia ativa
  • Pacientes com inflamação ocular ativa, uveíte
  • Presença de derrame pleural sintomático
  • Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbio descontrolado do ritmo cardíaco
  • História de hipertermia maligna
  • Concomitante ou história de doença autoimune, excluindo asma estável
  • Teste de Coombs direto positivo ou história de anemia hemolítica
  • Pacientes com história de obstrução intestinal contínua ou intermitente
• Radiação simultânea
• Pacientes com história de transplante alogênico de medula óssea.
• As metástases do SNC não tratadas tornarão o paciente inelegível, no entanto, os pacientes com história prévia de metástases do SNC são elegíveis se: as metástases tiverem sido tratadas com cirurgia e/ou radioterapia, estiverem clinicamente estáveis, conforme evidenciado pela ausência de necessidade de corticosteroides, o paciente não apresentar evolução neurológica déficits e nenhuma progressão em anormalidades cerebrais residuais sem terapia específica são elegíveis uma semana após a radiação ou radiocirurgia. Pacientes com lesões subcenteméricas assintomáticas do SNC serão elegíveis para julgamento se não houver radiação ou cirurgia imediata.
• Pacientes com histórico de terapia anterior com ipilimumabe serão excluídos da participação no estudo.

• Tratamento com qualquer um dos seguintes agentes imunomoduladores dentro de 14 dias antes da entrada no estudo:

  --Corticoterapia sistêmica

  ---Eritropoeitina

• Ácido retinóico

  • Fenretinida
  • Interferons ou interleucinas
  • Proteínas de fusão de citocinas
  • Hormônio do crescimento
  • IVIG
• Tratamento com fatores de crescimento mielóide (GM-CSF ou G-CSF) dentro de 72 horas antes da entrada no estudo.
• Pacientes com doença autoimune, incluindo anemia hemolítica autoimune, colite ulcerativa e hemorrágica, distúrbios endócrinos (por exemplo, tireoidite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipofisite/hipopituitarismo autoimune e insuficiência adrenal),

granuloma sarcoide, miastenia gravis, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre.

• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas porque o ipilimumabe pode ser prejudicial ao feto em desenvolvimento ou ao lactente.
• Administração concomitante de qualquer outro agente experimental.