Fase I-studie av Ipilimumab (Anti-CTLA-4) hos barn og ungdom med behandlingsresistent kreft

• INKLUSJONSKRITERIER:

ALDER: Pasienter må være eldre enn eller lik 1 år og yngre enn eller lik 21 år.

DIAGNOSE: Histologisk bekreftede solide svulster, som kan inkludere, men ikke er begrenset til, rabdomyosarkom og andre bløtvevssarkomer, Ewings sarkomfamilie av svulster, osteosarkom, nevroblastom, Wilms svulst, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom. Pasienter med melanom er kvalifisert. Pasienter med tidligere CNS-metastaser i anamnesen er kvalifisert dersom metastasene har blitt behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, er klinisk stabile som bevist av ingen krav til kortikosteroider, pasienten har ingen utviklende nevrologiske underskudd og ingen progresjon i gjenværende hjerneabnormiteter uten spesifikke terapi over 4 uker.

MÅLBAR/EVALUERBAR SYKDOM: Pasienter må ha målbare eller evaluerbare svulster.

TIDLIGERE BEHANDLING:

• Pasientens kreft må ha fått tilbakefall etter eller ikke respondert på standardbehandling, og/eller pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ behandling eller terapi for som kan forlenge overlevelsen.
• Pasienter må ha fullført sin siste dose med bestråling, kjemoterapi, monoklonalt antistoff eller undersøkelsesbehandling minst 4 uker før registrering. For pasienter som har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon må det ha gått minst 3 måneder siden transplantasjonen.

• Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene (til en grad 1 eller mindre) av all tidligere behandling før påmelding, med unntak av følgende:

  • Hematologisk toksisitet: utvinning til nivåer som kreves nedenfor
  • Lave elektrolyttnivåer (slike individer bør få passende tilskudd)
  • For pasienter på antikoagulasjonsbehandling eller med pre-eksisterende koagulasjonsavvik, må PT, PTT gå tilbake til baseline.
  • Leverfunksjonstester må gå over til verdier som kreves nedenfor
  • Grad 3 hypoalbuminemi
  • Alopecia
  • Sterilitet

YTELSESTATUS: Pasienter eldre enn 10 år må ha en Karnofsky-score på større enn eller lik 50, og barn under 10 år må ha en Lansky-score på over 50. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelse eller svakhet, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å beregne prestasjonsskåren.

HEMATOLOGISK FUNKSJON: Pasienter må ha adekvat benmargsfunksjon, definert som et perifert absolutt granulocyttantall på større enn eller lik 1000/mikroL, hemoglobin større enn eller lik 8 gm/dl, og et blodplateantall større enn eller lik 50.000/ microL (kan korrigeres med transfusjoner).

LEVERFUNKSJON: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT), mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN). Normal total bilirubin.

NYREFUNKSJON: Pasienter må ha normal aldersjustert serumkreatinin (se tabellen nedenfor) ELLER en kreatininclearance større enn eller lik 70 ml/min/1,73 m(2).

MAKSIMALT SERUMKREATININNIVÅ FOR ALDER:

• For barn hvis alder er mindre enn eller lik 5 år, 0,8 mg/dL
• For barn hvis alder er over 5, men mindre enn eller lik 10, 1,0 mg/dL
• For barn hvis alder er over 10 men under eller lik 15, 1,2 mg/dL
• For barn som er eldre enn 15, 1,5 mg/dL

INFEKSJONSSYKDOM:

-En pasient med viral hepatitt (HBV, HCV) eller humant immunsviktvirus (HIV) vil bli ekskludert fra forsøk for å begrense forstyrrende variabler i vurderingen av potensiell levertoksisitet av ipilimumab og usikker påvirkning av ipilimumab-administrasjon på viral replikasjon. Serologi vil ikke være nødvendig med mindre infeksjon er klinisk mistenkt. En positiv hepatitt B-titer utelukker ikke en pasient hvis immunisering er utført og det ikke er noen sykdomshistorie.

INFORMERT SAMTYKKE: Alle pasienter eller deres juridiske foresatte (hvis pasienten er mindre enn 18 år) må signere et dokument med informert samtykke (Pediatric Oncology Branch, NCI screening protocol for NIH-pasienter) før de utfører studier for å fastslå pasientens kvalifikasjon. Etter bekreftelse av kvalifisering, må alle pasienter eller deres juridiske foresatte frivillig signere det IRB-godkjente protokollspesifikke informerte samtykket for å dokumentere deres forståelse av undersøkelsens natur, risikoene ved denne studien og deres vilje til å motta behandlingen og gjennomgå forskningsstudiene som er involvert, inkludert farmakokinetiske egenskaper. studier. Samtykket må signeres før noen protokollrelaterte studier utføres (dette inkluderer ikke rutinemessige laboratorietester eller avbildningsstudier som kreves for å fastslå kvalifisering). Når det er hensiktsmessig, vil pediatriske pasienter inkluderes i alle diskusjoner for å få muntlig samtykke.

VARIG FULLMAKT (DPA): Pasienter som er eldre enn eller lik 18 år vil bli tilbudt muligheten til å tildele en DPA slik at en annen person kan ta avgjørelser om medisinsk behandling dersom de blir ufør eller kognitivt svekket.

PREVENSJONSKONTROLL: Pasienter som kan fødes eller gi barn må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne studien og i 60 dager etter siste dose. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før oppstart av studieterapi og før hver ekstra dose av ipilimumab.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Primære hjernesvulster

• Klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom, som alvorlige infeksjoner eller organdysfunksjon, som etter rektors eller tilknyttede etterforskers vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere midlene i denne studien eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Kritisk syke eller medisinsk ustabile pasienter
  • Pasienter med aktiv infeksjon eller annen betydelig systemisk sykdom
  • Pasienter med aktiv diaré
  • Pasienter med aktiv øyebetennelse, uveitt
  • Tilstedeværelse av en symptomatisk pleural effusjon
  • Pasienter med symptomer på kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse
  • Historie med ondartet hypertermi
  • Samtidig eller historie med autoimmun sykdom unntatt stabil astma
  • Positiv direkte Coombs-testing eller historie med hemolytisk anemi
  • Pasienter med en historie med pågående eller intermitterende tarmobstruksjon
• Samtidig stråling
• Pasienter med en historie med allogen benmargstransplantasjon.
• Ubehandlede CNS-metastaser vil gjøre pasienten ikke kvalifisert, men pasienter med tidligere CNS-metastaser i anamnesen er kvalifiserte dersom: metastasene har blitt behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, er klinisk stabile som bevist av ingen krav til kortikosteroider, pasienten ikke har noen nevrologisk utvikling. mangler og ingen progresjon i gjenværende hjerneabnormiteter uten spesifikk terapi er kvalifisert en uke etter stråling eller strålekirurgi. Pasienter med asymptomatiske subcentemere CNS-lesjoner vil være kvalifisert for utprøving uten umiddelbar stråling eller kirurgi.
• Pasienter med tidligere behandling med ipilimumab vil bli ekskludert fra studiedeltakelse.

• Behandling med noen av følgende immunmodulerende midler innen 14 dager før studiestart:

  - Systemisk kortikosteroidbehandling

  --- Erytropoeitin

• Retinsyre

  • Fenretinid
  • Interferoner eller interleukiner
  • Cytokinfusjonsproteiner
  • Veksthormon
  • IVIG
• Behandling med myeloide vekstfaktorer (GM-CSF eller G-CSF) innen 72 timer før studiestart.
• Pasienter med autoimmun sykdom, inkludert autoimmun hemolytisk anemi, ulcerøs og hemorragisk kolitt, endokrine lidelser (f.eks. tyreoiditt, hypertyreose, hypotyreose, autoimmun hypofysitt/hypopituitarisme og binyrebarksvikt),

sarkoid granulom, myasthenia gravis, polymyositt og Guillain-Barre syndrom.

• Gravide eller ammende kvinner er utelukket fordi ipilimumab kan være skadelig for fosteret eller ammende barn.
• Samtidig administrering av andre undersøkelsesmidler.