Studie fáze I ipilimumabu (Anti-CTLA-4) u dětí a dospívajících s rakovinou odolnou vůči léčbě

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

VĚK: Pacienti musí být starší nebo roven 1 roku a mladší nebo rovnající se věku 21 let.

DIAGNÓZA: Histologicky potvrzené solidní nádory, které mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na rhabdomyosarkom a další sarkomy měkkých tkání, rodinu nádorů Ewingových sarkomů, osteosarkom, neuroblastom, Wilmův nádor, Hodgkinův nebo non-Hodgkinův lymfom. Pacienti s melanomem jsou způsobilí. Pacienti s předchozí anamnézou metastáz do CNS jsou vhodní, pokud byly metastázy léčeny chirurgicky a/nebo radioterapií, jsou klinicky stabilní, jak dokazují žádné požadavky na kortikosteroidy, pacient nemá žádné vyvíjející se neurologické deficity a žádnou progresi reziduálních mozkových abnormalit bez specifických terapie po dobu 4 týdnů.

MĚŘITELNÉ/HODNOTITELNÉ NEMOCI: Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné nádory.

PŘEDCHOZÍ TERAPIE:

• Rakovina pacienta musí po standardní terapii relabovat nebo na ni nereagovat a/nebo současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známá kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití.
• Pacienti musí absolvovat poslední dávku ozařování, chemoterapie, monoklonální protilátky nebo testovanou terapii alespoň 4 týdny před zařazením. U pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk, musí od transplantace uplynout alespoň 3 měsíce.

• Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit z toxických účinků (na stupeň 1 nebo méně) veškeré předchozí terapie, s výjimkou následujících:

  • Hematologická toxicita: zotavení na úrovně požadované níže
  • Nízké hladiny elektrolytů (Takové osoby by měly dostávat vhodnou suplementaci)
  • U pacientů na antikoagulační léčbě nebo s již existujícími koagulačními abnormalitami se PT, PTT musí vrátit na výchozí hodnoty.
  • Testy jaterních funkcí se musí rozložit na hodnoty požadované níže
  • Hypoalbuminémie 3. stupně
  • Alopecie
  • Sterilita

STAV VÝKONNOSTI: Pacienti starší 10 let musí mít skóre podle Karnofského vyšší nebo rovné 50 a děti mladší 10 let musí mít skóre Lansky vyšší než 50. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí nebo slabosti, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.

HEMATOLOGICKÁ FUNKCE: Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, definovanou jako periferní absolutní počet granulocytů vyšší nebo rovný 1000/mikroL, hemoglobin vyšší nebo rovný 8 gm/dl a počet krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000/mikroL. microL (lze upravit transfuzí).

JATERNÍ FUNKCE: Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT), menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu (ULN). Normální celkový bilirubin.

FUNKCE LEDVIN: Pacienti musí mít normální sérový kreatinin upravený na věk (viz tabulka níže) NEBO clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 70 ml/min/1,73 m(2).

MAXIMÁLNÍ HLADINA KREATININU V SÉRU PRO VĚK:

• Pro děti, jejichž věk je menší nebo rovný 5 let, 0,8 mg/dl
• Pro děti, jejichž věk je vyšší než 5, ale nižší nebo rovný 10, 1,0 mg/dl
• Pro děti, jejichž věk je vyšší než 10, ale nižší nebo rovný 15, 1,2 mg/dl
• Pro děti, jejichž věk je vyšší než 15, 1,5 mg/dl

INFEKČNÍ NEMOC:

-Pacient s virovou hepatitidou (HBV, HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV) bude ze studie vyloučen, aby se omezily matoucí proměnné při hodnocení potenciální jaterní toxicity ipilimumabu a nejistý dopad podávání ipilimumabu na replikaci viru. Sérologie nebude vyžadována, pokud není klinicky podezření na infekci. Pozitivní titr hepatitidy B nevylučuje pacienta, pokud byla provedena imunizace a pokud není v anamnéze onemocnění.

INFORMOVANÝ SOUHLAS: Všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci (pokud je pacientovi méně než 18 let) musí před provedením studií ke stanovení způsobilosti pacienta podepsat dokument informovaného souhlasu (odbor dětské onkologie, protokol NCI screeningu pro pacienty NIH). Po potvrzení způsobilosti musí všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci dobrovolně podepsat informovaný souhlas se schváleným protokolem IRB, aby zdokumentovali, že rozumí povaze výzkumu, rizikům této studie a jsou ochotni podstoupit léčbu a podstoupit příslušné výzkumné studie včetně farmakokinetických studie. Souhlas musí být podepsán před provedením jakýchkoli studií souvisejících s protokolem (toto nezahrnuje rutinní laboratorní testy nebo zobrazovací studie nutné ke stanovení způsobilosti). V případě potřeby budou do všech diskusí zapojeni dětští pacienti za účelem získání ústního souhlasu.

DLOUHODOBÁ ZPRÁVNĚNÍ (DPA): Pacientům, kteří jsou starší nebo rovni 18 let, bude nabídnuta možnost přidělit DPA, aby jiná osoba mohla rozhodovat o jejich lékařské péči, pokud se stanou neschopnými nebo kognitivními poruchami.

KONTROLA PORODNOSTI: Pacientky ve fertilním věku nebo ve věku, kdy mohou být otcem dítěte, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu 60 dnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před zahájením studijní terapie a před každou další dávkou ipilimumabu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Primární mozkové nádory

• Klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění, jako jsou závažné infekce nebo orgánová dysfunkce, které by podle úsudku hlavního nebo přidruženého zkoušejícího ohrozily schopnost pacienta tolerovat látky v této studii nebo by pravděpodobně narušily postupy nebo výsledky studie. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Kriticky nemocní nebo zdravotně nestabilní pacienti
  • Pacienti s aktivní infekcí nebo jiným významným systémovým onemocněním
  • Pacienti s aktivním průjmem
  • Pacienti s aktivním zánětem oka, uveitidou
  • Přítomnost symptomatického pleurálního výpotku
  • Pacienti s příznaky městnavého srdečního selhání nebo nekontrolovanou poruchou srdečního rytmu
  • Historie maligní hypertermie
  • Současné autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze s výjimkou stabilního astmatu
  • Pozitivní přímý Coombsův test nebo anamnéza hemolytické anémie
  • Pacienti s anamnézou pokračující nebo intermitentní střevní obstrukce
• Souběžné záření
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace kostní dřeně.
• Neléčené metastázy do CNS učiní pacienta nezpůsobilým, avšak pacienti s předchozí anamnézou metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud: metastázy byly léčeny chirurgicky a/nebo radioterapií, jsou klinicky stabilní, což dokazuje, že nejsou potřeba kortikosteroidy, pacient nemá žádné vyvíjející se neurologické deficity a žádná progrese reziduálních mozkových abnormalit bez specifické terapie jsou vhodné jeden týden po ozařování nebo radiochirurgii. Pacienti s asymptomatickými subcentemerickými lézemi CNS budou způsobilí pro hodnocení, pokud neproběhnou okamžité ozařování nebo chirurgický zákrok.
• Pacienti s anamnézou předchozí léčby ipilimumabem budou z účasti ve studii vyloučeni.

• Léčba kterýmkoli z následujících imunomodulačních činidel během 14 dnů před vstupem do studie:

  -- Systémová léčba kortikosteroidy

  ---Erytropoeitin

• Kyselina retinová

  • Fenretinid
  • Interferony nebo interleukiny
  • Cytokinové fúzní proteiny
  • Růstový hormon
  • IVIG
• Léčba myeloidními růstovými faktory (GM-CSF nebo G-CSF) během 72 hodin před vstupem do studie.
• Pacienti s autoimunitním onemocněním, včetně autoimunitní hemolytické anémie, ulcerózní a hemoragické kolitidy, endokrinních poruch (např. tyreoiditida, hypertyreóza, hypotyreóza, autoimunitní hypofyzitida/hypopituitarismus a adrenální insuficience),

sarkoidní granulom, myasthenia gravis, polymyositida a syndrom Guillain-Barre.

• Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny, protože ipilimumab může být škodlivý pro vyvíjející se plod nebo kojící dítě.
• Současné podávání jakékoli jiné zkoumané látky.