Fas I-studie av Ipilimumab (Anti-CTLA-4) hos barn och ungdomar med behandlingsresistent cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

ÅLDER: Patienter måste vara äldre än eller lika med 1 år och yngre än eller lika med 21 år.

DIAGNOS: Histologiskt bekräftade solida tumörer, som kan inkludera men inte är begränsade till rabdomyosarkom och andra mjukdelssarkom, Ewings sarkomfamilj av tumörer, osteosarkom, neuroblastom, Wilms tumör, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom. Patienter med melanom är berättigade. Patienter med tidigare CNS-metastaser i anamnesen är berättigade om metastaserna har behandlats med kirurgi och/eller strålbehandling, är kliniskt stabila, vilket framgår av inga krav på kortikosteroider, patienten inte har några utvecklande neurologiska underskott och ingen progression i kvarvarande hjärnavvikelser utan specifika terapi under 4 veckor.

MÄTBAR/VÄRDERBAR SJUKDOM: Patienter måste ha mätbara eller evaluerbara tumörer.

TIDIGARE BEHANDLING:

• Patientens cancer måste ha återfallit efter eller misslyckats med att svara på standardterapi och/eller patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett sjukdomstillstånd för vilket det inte finns någon känd botande behandling eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden.
• Patienterna måste ha avslutat sin sista dos av bestrålning, kemoterapi, monoklonal antikropp eller undersökningsterapi minst 4 veckor före inskrivningen. För patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation måste minst 3 månader ha förflutit sedan transplantationen.

• Patienter måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna (till grad 1 eller lägre) av all tidigare behandling före inskrivningen, med undantag för följande:

  • Hematologisk toxicitet: återhämtning till nivåer som krävs nedan
  • Låga elektrolytnivåer (sådana individer bör få lämpligt tillskott)
  • För patienter på antikoagulantiabehandling eller med redan existerande koagulationsavvikelser måste PT, PTT återgå till baslinjen.
  • Leverfunktionstester måste lösas till de värden som krävs nedan
  • Grad 3 hypoalbuminemi
  • Alopeci
  • Sterilitet

PRESTANDA STATUS: Patienter som är äldre än 10 år måste ha ett Karnofsky-poäng som är större än eller lika med 50 och barn under 10 år måste ha ett Lansky-poäng på mer än 50. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning eller svaghet, men som sitter uppe i rullstol kommer att betraktas som ambulerande för att beräkna prestationspoängen.

HEMATOLOGISK FUNKTION: Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion, definierad som ett perifert absolut granulocytantal större än eller lika med 1000/mikroL, hemoglobin större än eller lika med 8 gm/dl och ett trombocytantal större än eller lika med 50 000/ microL (kan korrigeras med transfusioner).

LEVERFUNKTION: Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT), mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Normalt totalt bilirubin.

NJURFUNKTION: Patienterna måste ha normalt åldersjusterat serumkreatinin (se tabell nedan) ELLER ett kreatininclearance större än eller lika med 70 ml/min/1,73 m(2).

MAXIMAL SERUMKREATININNIVÅ FÖR ÅLDER:

• För barn vars ålder är mindre än eller lika med 5 år, 0,8 mg/dL
• För barn vars ålder är äldre än 5 men mindre än eller lika med 10, 1,0 mg/dL
• För barn vars ålder är äldre än 10 men mindre än eller lika med 15, 1,2 mg/dL
• För barn vars ålder är äldre än 15, 1,5 mg/dL

SMITTSAM SJUKDOM:

-En patient med viral hepatit (HBV, HCV) eller humant immunbristvirus (HIV) kommer att uteslutas från prövningen för att begränsa störande variabler i bedömningen av den potentiella levertoxiciteten av ipilimumab och osäker påverkan av ipilimumabs administrering på viral replikation. Serologi kommer inte att krävas om inte infektion är kliniskt misstänkt. En positiv hepatit B-titer utesluter inte en patient om immunisering har utförts och om det inte finns någon sjukdomshistoria.

INFORMERAD SAMTYCKE: Alla patienter eller deras vårdnadshavare (om patienten är yngre än 18 år) måste underteckna ett dokument om informerat samtycke (Pediatric Oncology Branch, NCI screening protocol for NIH-patienter) innan studier utförs för att fastställa patientens lämplighet. Efter bekräftelse av behörighet måste alla patienter eller deras vårdnadshavare frivilligt underteckna det IRB-godkända protokollspecifika informerade samtycket för att dokumentera sin förståelse av undersökningens karaktär, riskerna med denna studie och deras vilja att ta emot behandlingen och genomgå de involverade forskningsstudierna inklusive farmakokinetik. studier. Samtycket måste undertecknas innan några protokollrelaterade studier utförs (detta inkluderar inte rutinmässiga laboratorietester eller avbildningsstudier som krävs för att fastställa behörighet). När så är lämpligt kommer pediatriska patienter att inkluderas i alla diskussioner för att få muntligt samtycke.

DURABLE POWER OF ATTORNEY (DPA): Patienter som är äldre än eller lika med 18 år kommer att erbjudas möjligheten att tilldela en DPA så att en annan person kan fatta beslut om sin medicinska vård om de blir arbetsoförmögna eller kognitivt nedsatt.

FÖDELSEKONTROLL: Patienter i fertil eller födande ålder måste vara villiga att använda en medicinskt acceptabel form av preventivmedel som inkluderar abstinens, medan de behandlas i denna studie och i 60 dagar efter den sista dosen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar innan studieterapin påbörjas och före varje ytterligare dos av ipilimumab.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Primära hjärntumörer

• Kliniskt signifikant icke-relaterad systemsjukdom, såsom allvarliga infektioner eller organdysfunktion, som enligt rektors eller associerade utredare skulle äventyra patientens förmåga att tolerera medlen i denna studie eller sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

  • Kritiskt sjuka eller medicinskt instabila patienter
  • Patienter med aktiv infektion eller annan betydande systemisk sjukdom
  • Patienter med aktiv diarré
  • Patienter med aktiv ögoninflammation, uveit
  • Förekomst av symtomatisk pleurautgjutning
  • Patienter med symtom på kronisk hjärtsvikt eller okontrollerad hjärtrytmstörning
  • Historik av malign hypertermi
  • Samtidig eller historia av autoimmun sjukdom exklusive stabil astma
  • Positivt direkt Coombs-test eller historia av hemolytisk anemi
  • Patienter med en historia av pågående eller intermittent tarmobstruktion
• Samtidig strålning
• Patienter med anamnes på allogen benmärgstransplantation.
• Obehandlade CNS-metastaser kommer att göra patienten olämplig, men patienter med en tidigare historia av CNS-metastaser är berättigade om: metastaserna har behandlats med kirurgi och/eller strålbehandling, är kliniskt stabila vilket framgår av inga krav på kortikosteroider, patienten inte har någon utvecklande neurologisk brister och ingen progression av kvarvarande hjärnavvikelser utan specifik terapi är berättigade en vecka efter strålning eller strålkirurgi. Patienter med asymtomatiska subcentemera CNS-lesioner kommer att vara berättigade till prövning om ingen omedelbar strålning eller operation inte utförs.
• Patienter med tidigare behandling med ipilimumab kommer att uteslutas från studiedeltagande.

• Behandling med något av följande immunmodulerande medel inom 14 dagar före studiestart:

  - Systemisk kortikosteroidbehandling

  ---Erytropoeitin

• Retinsyra

  • Fenretinid
  • Interferoner eller interleukiner
  • Cytokinfusionsproteiner
  • Tillväxthormon
  • IVIG
• Behandling med myeloida tillväxtfaktorer (GM-CSF eller G-CSF) inom 72 timmar före studiestart.
• Patienter med autoimmun sjukdom, inklusive autoimmun hemolytisk anemi, ulcerös och hemorragisk kolit, endokrina störningar (t.ex. tyreoidit, hypertyreos, hypotyreos, autoimmun hypofysit/hypopituitarism och binjurebarksvikt),

sarkoidgranulom, myasthenia gravis, polymyosit och Guillain-Barres syndrom.

• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna eftersom ipilimumab kan vara skadligt för fostret eller ammande barnet.
• Samtidig administrering av något annat undersökningsmedel.