Fase I undersøgelse af Ipilimumab (Anti-CTLA-4) hos børn og unge med behandlingsresistent kræft

• INKLUSIONSKRITERIER:

ALDER: Patienter skal være større end eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 21 år.

DIAGNOSE: Histologisk bekræftede solide tumorer, som kan omfatte, men ikke er begrænset til, rhabdomyosarkom og andre bløddelssarkomer, Ewings sarkomfamilie af tumorer, osteosarkom, neuroblastom, Wilms tumor, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom. Patienter med melanom er berettigede. Patienter med en tidligere historie med CNS-metastaser er berettigede, hvis metastaserne er blevet behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, er klinisk stabile, hvilket fremgår af ingen krav til kortikosteroider, patienten ikke har nogen udviklende neurologiske underskud og ingen progression i resterende hjerneabnormaliteter uden specifikke terapi over 4 uger.

MÅLLIG/EVURDERBAR SYGDOM: Patienter skal have målbare eller evaluerbare tumorer.

TIDLIGERE BEHANDLING:

• Patientens cancer skal have fået tilbagefald efter eller ikke reageret på standardbehandling, og/eller patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, hvor der ikke er nogen kendt helbredende behandling eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen.
• Patienterne skal have afsluttet deres sidste dosis af bestråling, kemoterapi, monoklonalt antistof eller forsøgsbehandling mindst 4 uger før optagelse. For patienter, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation, skal der være gået mindst 3 måneder siden transplantationen.

• Patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger (til en grad 1 eller mindre) af al tidligere behandling før tilmelding, med undtagelse af følgende:

  • Hæmatologisk toksicitet: genopretning til niveauer, der kræves nedenfor
  • Lave elektrolytniveauer (sådanne personer bør modtage passende tilskud)
  • For patienter i antikoagulantbehandling eller med allerede eksisterende koagulationsabnormiteter skal PT, PTT vende tilbage til baseline.
  • Leverfunktionsprøver skal løses til de værdier, der kræves nedenfor
  • Grad 3 hypoalbuminæmi
  • Alopeci
  • Sterilitet

PERFORMANCE STATUS: Patienter over 10 år skal have en Karnofsky-score på mere end eller lig med 50, og børn under 10 år skal have en Lansky-score på mere end 50. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse eller svaghed, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på beregning af præstationsscore.

HEMATOLOGISK FUNKTION: Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som et perifert absolut granulocyttal på mere end eller lig med 1000/mikroL, hæmoglobin større end eller lig med 8 gm/dl og et trombocyttal større end eller lig med 50.000/ microL (kan korrigeres med transfusioner).

LEVERFUNKTION: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT), mindre end eller lig med 2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN). Normal total bilirubin.

NYREFUNKTION: Patienter skal have normal aldersjusteret serumkreatinin (se tabel nedenfor) ELLER en kreatininclearance større end eller lig med 70 ml/min/1,73 m(2).

MAKSIMAL SERUM KREATININ NIVEAU FOR ALDER:

• For børn, hvis alder er mindre end eller lig med 5 år, 0,8 mg/dL
• For børn, hvis alder er større end 5, men mindre end eller lig med 10, 1,0 mg/dL
• For børn, hvis alder er større end 10, men under eller lig med 15, 1,2 mg/dL
• For børn, hvis alder er over 15, 1,5 mg/dL

SMITSOM SYGDOM:

-En patient med viral hepatitis (HBV, HCV) eller human immundefektvirus (HIV) vil blive udelukket fra forsøget for at begrænse forvirrende variabler i vurderingen af ​​den potentielle levertoksicitet af ipilimumab og usikker indvirkning af ipilimumab-administration på viral replikation. Serologi er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke om infektion. En positiv hepatitis B-titer udelukker ikke en patient, hvis immunisering er blevet udført, og hvis der ikke er nogen sygdomshistorie.

INFORMERET SAMTYKKE: Alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienten er under 18 år) skal underskrive et dokument om informeret samtykke (Pediatric Oncology Branch, NCI screeningprotokol for NIH-patienter) før der udføres undersøgelser for at bestemme patientens egnethed. Efter bekræftelse af berettigelse skal alle patienter eller deres værger frivilligt underskrive den IRB godkendte protokol specifikke informerede samtykke for at dokumentere deres forståelse af undersøgelsens karakter, risiciene ved denne undersøgelse og deres villighed til at modtage behandlingen og gennemgå de involverede forskningsundersøgelser, herunder farmakokinetiske undersøgelser. Samtykket skal underskrives, før protokolrelaterede undersøgelser udføres (dette inkluderer ikke rutinemæssige laboratorietests eller billeddiagnostiske undersøgelser, der kræves for at fastslå berettigelse). Når det er relevant, vil pædiatriske patienter blive inkluderet i alle diskussioner for at opnå verbalt samtykke.

DURABLE POWER OF ATTORNEY (DPA): Patienter, der er over eller lig med 18 år, vil blive tilbudt muligheden for at tildele en DPA, så en anden person kan træffe beslutninger om deres lægebehandling, hvis de bliver uarbejdsdygtige eller kognitivt svækkede.

FØDSELSKONTROL: Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer afholdenhed, mens de behandles i denne undersøgelse og i 60 dage efter den sidste dosis. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi og før hver yderligere dosis af ipilimumab.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Primære hjernetumorer

• Klinisk signifikant ikke-relateret systemisk sygdom, såsom alvorlige infektioner eller organdysfunktion, som efter hoved- eller associerede efterforskers vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere midlerne i dette forsøg eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Kritisk syge eller medicinsk ustabile patienter
  • Patienter med aktiv infektion eller anden væsentlig systemisk sygdom
  • Patienter med aktiv diarré
  • Patienter med aktiv øjenbetændelse, uveitis
  • Tilstedeværelse af en symptomatisk pleural effusion
  • Patienter med symptomer på kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hjerterytmeforstyrrelse
  • Anamnese med malign hypertermi
  • Samtidig eller historie med autoimmun sygdom ekskl. stabil astma
  • Positiv direkte Coombs-test eller historie med hæmolytisk anæmi
  • Patienter med en historie med igangværende eller intermitterende tarmobstruktion
• Samtidig stråling
• Patienter med en historie med allogen knoglemarvstransplantation.
• Ubehandlede CNS-metastaser vil gøre patienten uegnet, men patienter med en tidligere historie med CNS-metastaser er berettigede, hvis: metastaserne er blevet behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, er klinisk stabile, hvilket fremgår af ingen krav til kortikosteroider, patienten ikke har nogen udviklende neurologisk underskud og ingen progression i resterende hjerneabnormiteter uden specifik terapi er berettiget en uge efter stråling eller strålekirurgi. Patienter med asymptomatiske subcentemere CNS-læsioner vil være berettiget til forsøg, hvis der ikke øjeblikkelig stråling eller operation ikke er foretaget.
• Patienter med tidligere behandling med ipilimumab vil blive udelukket fra studiedeltagelse.

• Behandling med et af følgende immunmodulerende midler inden for 14 dage før studiestart:

  - Systemisk kortikosteroidbehandling

  --- Erytropoeitin

• Retinsyre

  • Fenretinid
  • Interferoner eller interleukiner
  • Cytokin-fusionsproteiner
  • Væksthormon
  • IVIG
• Behandling med myeloide vækstfaktorer (GM-CSF eller G-CSF) inden for 72 timer før studiestart.
• Patienter med autoimmun sygdom, herunder autoimmun hæmolytisk anæmi, ulcerativ og hæmoragisk colitis, endokrine lidelser (fx thyroiditis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, autoimmun hypofysitis/hypopituitarisme og binyrebarkinsufficiens),

sarcoid granulom, myasthenia gravis, polymyositis og Guillain-Barre syndrom.

• Gravide eller ammende kvinder er udelukket, fordi ipilimumab kan være skadeligt for det udviklende foster eller det ammende barn.
• Samtidig administration af ethvert andet forsøgsmiddel.